Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Direccionamiento terapéutico de CD47 para modular las respuestas tisulares a la isquemia y la radiación

David R. Soto-Pantoja, Jeff S. Isenberg y David D. Roberts

CD47 es un receptor de superficie celular ampliamente expresado que sirve como contrarreceptor para la proteína reguladora de señales-? y como receptor de la proteína matricelular trombospondina-1 secretada. La señalización de trombospondina-1 a través de CD47 regula las vías de señalización celular que controlan la supervivencia celular, el crecimiento, la motilidad, la biogénesis mitocondrial, las respuestas vasoactivas arteriales a los vasodilatadores fisiológicos y el flujo sanguíneo, y la capacidad de respuesta a los factores de crecimiento. Los estudios que emplean ratones que carecen de trombospondina-1 o CD47 han revelado un papel importante para esta interacción receptor-ligando en las respuestas tisulares a lesiones y estrés. Estos ratones nulos muestran una mejor recuperación de las lesiones isquémicas fijadas en los tejidos blandos, las lesiones por reperfusión de isquemia y las lesiones por radiación. Estos estudios han llevado al desarrollo de estrategias antisentido para suprimir local o globalmente la expresión del gen CD47. Un morfolino CD47 que bloquea la traducción mejora la supervivencia del tejido en modelos de isquemia fija de colgajos de piel y patas traseras, injertos de piel de espesor total y un modelo de isquemia/reperfusión hepática de trasplante de órganos en ratones. Además, los beneficios del tratamiento con morfolino se extienden a los ratones de edad avanzada y a los ratones con un metabolismo de grasas desregulado que, de manera característica, muestran una recuperación deficiente de las lesiones isquémicas. También se demostró la actividad del morfolino para el tratamiento de lesiones isquémicas en cerdos en miniatura. El tratamiento con el morfolino CD47 protege a los ratones de los principales efectos de la radiación ionizante, incluida la alopecia, el deterioro de la función muscular, los tejidos blandos y la fibrosis cutánea, y la pérdida de células madre hematopoyéticas en la médula ósea. Sorprendentemente, el mismo tratamiento no protege los tumores, sino que mejora su ablación por irradiación. Discutimos las perspectivas para un mayor desarrollo de terapias antisentido de CD47 para aplicaciones clínicas que incluyen cirugía reconstructiva, trasplante de órganos, angioplastia y cáncer.