Diseño de fármacos: acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Acoplamiento molecular y simulación dinámica molecular: comprensión de la diferencia en la unión de los inhibidores macrocíclicos NS3/4A del VHC a los genotipos 1b y 4a

Eman A El-Bastawissy y Mahmoud A Elhasab.

El dominio de la proteasa NS3 del VHC ha sido un sitio atractivo para la inhibición de varios fármacos antivirales de acción directa. Se logró un gran éxito en el tratamiento del genotipo 1 del VHC, pero el genotipo 4a del VHC dominante en Egipto es resistente a muchos de estos fármacos, aunque sensible a algunos, y las causas de estas observaciones no se han investigado en profundidad. Así que construimos un modelo 3D de NS3 del VHC de genotipo 4a usando el genotipo 1b de NS3 del VHC como plantilla PDB (1DY9) y después de una inspección minuciosa de las diferencias entre el modelo y la plantilla que alterarían la susceptibilidad al fármaco en el genotipo 4a del VHC, realizamos una comparación estudio de acoplamiento computacional de Simeprevir, Vaniprevir y Paritaprevir en el dominio de la proteasa NS3 de ambos genotipos. El resultado de nuestro estudio explica con éxito la diferencia en la respuesta al tratamiento con fármacos inhibidores de la proteasa NS3 del VHC para ambos genotipos. Muestra que Simeprevir retiene su actividad en ambos genotipos pero Paritaprevir pierde una parte significativa de su actividad que no puede usarse solo en el genotipo 4a del VHC, mientras que Vaniprevir pierde notablemente su actividad que no puede usarse en absoluto en el genotipo 4a del VHC. Se realizó una simulación dinámica del modelo 3D de HCV NS3 de genotipo 4a para aumentar el resultado del acoplamiento. Luego, una serie de algunos inhibidores modificados se evaluaron virtualmente contra nuestro modelo y esto abriría una nueva era para usar el diseño de fármacos basado en la estructura en el desarrollo de nuevos fármacos que actúen preferentemente en el tratamiento del genotipo 4a del VHC u otros genotipos dominantes en los países en desarrollo.