Revista de Toxicología Clínica
Acceso abierto

abstracto

Comparación in vitro e in vivo de la proteína hepática inducida por ciclosporina A Perfiles de expresión

Freek G Bouwman, Anke Van Summeren, Anne Kienhuis, Leo van der Ven, Ewoud N Speksnijder, Jean-Paul Noben, Johan Renes, Jos C S Kleinjans y Edwin C M Mariman

Para reducir la cantidad de animales de laboratorio que se utilizan para analizar las propiedades hepatotóxicas de productos químicos y fármacos, es necesario el desarrollo de modelos in vitro alternativos. Idealmente, estos modelos in vitro reflejan la respuesta toxicológica y la colestasis in vivo. En este estudio se analizó la expresión de proteínas en hígados de ratones C57BL/6 después de la colestasis inducida por ciclosporina A. Después de 25 días de tratamiento diario con ciclosporina A se estableció el fenotipo colestásico. Se realizó una comparación in vitro con este estudio in vivo utilizando los resultados de nuestros estudios previos con HepG2 y hepatocitos primarios de ratón. Los datos proteómicos in vivo muestran que el estrés oxidativo inducido por la ciclosporina A y la disfunción mitocondrial fueron realmente inducidos, lo que llevó a una producción disminuida de ATP mitocondrial y un ciclo alterado de la urea. Estos procesos también fueron alterados por la ciclosporina A en los modelos in vitro HepG2 y hepatocitos primarios de ratón. Además, las enzimas de desintoxicación como la metil- y la glutatión-transferasas se expresaron diferencialmente después del tratamiento con ciclosporina A. Los cambios en estas enzimas de desintoxicación se detectaron principalmente in vivo, aunque los hepatocitos primarios de ratón muestran una expresión diferencial de algunas de estas enzimas. Mediante una clasificación funcional de proteínas expresadas diferencialmente demostramos similitudes y diferencias entre modelos in vitro e in vivo en la respuesta proteómica de la hepatotoxicidad inducida por ciclosporina A.