Revista de Antivirales y Antirretrovirales
Acceso abierto

abstracto

Cinética viral del mutante de la polimerasa NS5B del VHC Y448H en pacientes tratados con el inhibidor del VHC Tegobuvir (GS-9190)

Karin S Ku, Derrick D Goodman, Andrew S Bae, Michael D Miller, Hongmei Mo y Evguenia S Svarovskaia

Tegobuvir (GSâ9190) es un novedoso virus de la hepatitis C (VHC) Inhibidor de la polimerasa NS5B que inhibe eficazmente la replicación del VHC en pacientes infectados con el genotipo (GT) 1 del VHC. La mutación NS5B Y448H fue la mutación seleccionada con mayor frecuencia en pacientes que recibieron tegobuvir. En este estudio, empleamos PCR específica de alelo (AS-PCR) para monitorear la cinética de Y448H y estimar los niveles de Y448H preexistentes en pacientes infectados con VHC y células de replicón. Y448H ASPCR se desarrolló con un límite de ensayo del 0,5 % para analizar células replicón tratadas con tegobuvir y muestras de pacientes GT 1 infectados con VHC que recibieron monoterapia con tegobuvir durante 8 días. Mediante secuenciación de población, no se detectó Y448H al inicio del estudio en muestras de suero de ninguno de los 65 pacientes incluidos en el estudio. Utilizando la AS-PCR más sensible, se evaluó Y448H en 62/65 pacientes al inicio y se detectó a >0,5 % en 5/62 pacientes. Se analizaron muestras longitudinales de pacientes para monitorear la cinética de replicación de Y448H durante la monoterapia con tegobuvir de 8 días. La cinética de replicación del virus mutante se usó para extrapolar una frecuencia mediana de Y448H de referencia de 0,025 % (-3,6 log10). Para la selección in vitro de células replicón GT 1b tratadas con tegobuvir, los niveles preexistentes de Y448H se estimaron de manera similar en 0,015 % (-3,8 log10). Los niveles preexistentes de la variante resistente a los medicamentos Y448H sugieren una reducción máxima del ARN del VHC de 3,6 log10 durante la monoterapia con dosis óptimas de inhibidores de la polimerasa no nucleósidos NS5B que seleccionan Y448H. Estos resultados ayudan en la predicción de la respuesta viral del paciente y los diseños de estudio para lograr mejor la respuesta antiviral máxima.