Revista de leucemia
Acceso abierto

abstracto

Refractariedad al tratamiento con inhibidores de la vía en la leucemia linfocítica crónica

Nawar Maher*, Samir Mouhssine, Gianluca Gaidano

Las opciones terapéuticas para la leucemia linfocítica crónica (LLC) se basan en inhibidores de la vía que se dirigen a la tirosina quinasa de Bruton (BTK) o al linfoma de células B 2 (BCL2), mientras que el uso de la inmunoterapia quimioterapéutica (CIT) se limita a contextos donde los inhibidores de la vía no están disponibles o accesibles. Los biomarcadores de refractariedad al tratamiento con CIT incluyen el estado no mutado de los genes variables de la cadena pesada de inmunoglobulina y alteraciones genéticas de TP53 , NOTCH1 y BIRC3 . Las mutaciones adquiridas de los genes BTK y PLCG2 representan los mecanismos de resistencia más comunes en pacientes que reciben terapia basada en inhibidores covalentes de BTK (BTKi). Las mutaciones más frecuentes de BTK son C481S y C481R y alteran la unión del fármaco a su objetivo. Las mutaciones de PLCG2 promueven la señalización del receptor de células B a pesar de la inhibición de BTK. Recientemente, se han descrito varias mutaciones puntuales de BTK que provocan resistencia adquirida a BTKi no covalente, entre ellas T474I , L528W , A428D , M437R y V416L . En lo que respecta a los inhibidores de BCL2 (BCL2i), múltiples mutaciones que afectan al gen BCL2 reducen o dificultan la afinidad de unión entre el BCL2i venetoclax y la proteína antiapoptótica BCL2. La sustitución G101V es la mutación BCL2 más común y reduce la respuesta clínica al venetoclax. Se han detectado varias mutaciones BCL2 adicionales entre pacientes con LLC resistentes al venetoclax. Curiosamente, la pérdida de 8p y la ganancia de 1q adquiridas se producen en una fracción de pacientes resistentes al venetoclax y desregulan la expresión del gen antiapoptótico MCL1 . Las células leucémicas caracterizadas por la pérdida de 8p y la ganancia de 1q muestran una mayor resistencia al venetoclax y muestran una mayor sensibilidad a la inhibición de MCL1 . El conocimiento de los mecanismos moleculares de resistencia a los inhibidores de vías puede ayudar a comprender mejor la secuenciación y la resistencia cruzada de los medicamentos disponibles y puede contribuir al diseño de un algoritmo de medicina de precisión para ser aplicado a cada paciente con LLC.