Revista de Toxicología Clínica
Acceso abierto

abstracto

Toxicología y determinación de seguridad para un nuevo agente terapéutico dual de administración de monóxido de carbono y oxígeno

Hemant Misra, Friedericke Kazo y Judith A. Newmark

Las condiciones en pacientes con hemoglobinopatías son mucho más complejas y variables que en humanos sanos debido a la cascada de lesiones por hipoxia. Las complicaciones resultantes pueden provocar la muerte del tejido, la disfunción de los órganos e incluso la muerte. Se necesita un tratamiento multifacético para abordar la variedad de complicaciones. SANGUINADO™ (carboxihemoglobina bovina PEGilada) tiene múltiples mecanismos de acción que pueden resultar efectivos. Actúa como molécula liberadora de monóxido de carbono y como agente de transferencia de oxígeno y está diseñado para perfundir de manera segura la microvasculatura para oxigenar el tejido. El diseño de estudios de toxicología no solo debe ocuparse de garantizar la seguridad de sus mecanismos, sino también los posibles problemas de seguridad del uso de hemoglobina bovina para la administración tanto aguda como crónica. Se ha demostrado previamente que productos similares tienen efectos sobre la inflamación, la vasoactividad, la toxicidad cardíaca y la nefrotoxicidad, así como la actividad procoagulante. Por lo tanto, los estudios se diseñaron para abordar a fondo el potencial de estos efectos junto con los estudios tradicionales de toxicología y farmacología de seguridad. Estos estudios de toxicología y seguridad se diseñaron para abordar las preocupaciones particulares de la FDA sobre este nuevo candidato a fármaco. Hubo varias características únicas en este programa preclínico, incluido un estudio funcional renal, inmunohistoquímica y tinción especial de tejidos, medición de hemoglobina en la orina, medición de troponina en el suero, inclusión de grupos de dosis alta/volumen alto y análisis de interferencia para parámetros de patología clínica. Para abordar los problemas de toxicidad y seguridad de su uso como tratamiento de dosis única o repetida, SANGUINATE se probó en estudios fundamentales con tres especies en dosis repetidas. No se identificaron efectos adversos para ninguna dosis y, por lo tanto, no se determinó un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) ni siquiera a niveles de dosificación de 1200 mg/kg (mono), 1600 mg/kg (cerdo) y 2400 mg/kg ( rata). La finalización de estos estudios permitió que SANGUINATE pasara a los ensayos clínicos.