Revista de Toxicología Clínica
Acceso abierto

abstracto

Tiol - Sensibilización dependiente de las mitocondrias y las células tumorales a la doxorrubicina

Nadezhda I Fedotcheva, Valeri A Bykov, Viktor V Banin, Tatyana A Fedotcheva, Vladimir M. Rzheznikov y Nikolai L Shimanovskii

El problema de la resistencia a múltiples fármacos se ha estudiado intensamente durante la última década. Se sabe que algunas progestinas sintéticas pueden quimiosensibilizar las células tumorales a los fármacos citostáticos; sin embargo, los mecanismos de la sensibilización no se entienden claramente. En este estudio, el efecto del análogo sintético de la progesterona (17α-acetoxi-3b-butanoiloxi-6-metil-pregna-4, 6-dieno-20-on, buterol) sobre la supervivencia de las células MCF-7 resistentes a la doxorrubicina y se investigó el acoplamiento de mitocondrias aisladas en comparación con el reactivo de tiol N-etilmaleimida (NEM). Ambos compuestos aumentaron la muerte celular inducida por doxorrubicina y disminuyeron la fosforilación oxidativa y el acoplamiento en las mitocondrias; su presencia era necesaria para la acción directa de la doxorrubicina sobre el potencial de membrana mitocondrial. Los posibles objetivos específicos para NEM y buterol son los grupos SH de la ATPasa mitocondrial y el dominio de unión a nucleótidos de las proteínas MDR, por lo que inhiben la actividad de las proteínas ATPasa y MDR y aumentan la acumulación de fármacos en la célula. Además, el buterol puede formar enlaces de hidrógeno entre su éter carbonilo en el carbono C3 y algunos otros tioles, lo que induce estrés oxidativo. A diferencia de NEM, que bloquea de forma irreversible los grupos tiol, el buterol se une a los tioles de forma no covalente, lo que proporciona un nuevo enfoque útil para mejorar la actividad anticancerígena de los citostáticos en las células tumorales.