Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
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abstracto

El regulador postranscripcional EIF2S3 y las diferencias de género en el perro: implicaciones para el desarrollo de fármacos, la eficacia de los fármacos y los perfiles de seguridad

Tamara J Nicolson, Philip D Glaves y Ruth RA Roberts

Canis familiaris, el perro doméstico, es una especie animal clave para el desarrollo preclínico de fármacos, incluida la evaluación de la toxicidad. A medida que surjan datos relacionados con la toxicidad dimórfica de género en la clínica, el tema de las diferencias de sexo en relación con la toxicidad de los fármacos aumentará en importancia. Gran parte de los datos clínicos emergentes no pueden explicarse fácilmente por el peso corporal o las diferencias de grasa corporal – por lo tanto, las diferencias de género pueden estar relacionadas con diferencias hormonales y/o posibles diferencias de expresión génica subyacentes más complejas. El perro también demuestra algunas diferencias de género en la toxicidad inducida por fármacos; por lo tanto, en el estudio actual, investigamos las diferencias en el nivel de expresión génica entre perros machos y hembras en tejidos seleccionados de relevancia para la toxicidad. Intentamos dilucidar si existen diferencias clave en la expresión de genes y, de ser así, si estas diferencias de género pueden tener un impacto potencial en los estados de enfermedad, el metabolismo de los fármacos y la toxicidad. Investigamos la expresión génica en el corazón (el ventrículo y la aurícula) junto con los principales tejidos de absorción, metabolismo y excreción de fármacos, a saber, el tracto GI (íleon), el hígado y los riñones (médula y corteza) y realizamos un análisis de vía in silico para dilucidar las vías clave posiblemente afectadas por los perfiles de expresión dimórfica de género.
Sorprendentemente, mostramos que el regulador postranscripcional, EIF2S3, se destaca constantemente en los seis tejidos examinados: el gen se sobreexpresó casi tres veces en los perros machos en comparación con las hembras, en todos los tejidos estudiados. Este hallazgo debe contrastarse con la observación de que la gran mayoría de los genes no mostraron diferencias y aquellos en los que se encontraron diferencias se limitaron a uno o dos tejidos. Por lo tanto, el descubrimiento de que EIF2S3 mostró diferencias tan grandes (comunes a todos los tejidos estudiados) fue un hallazgo intrigante. El análisis de la ruta mostró que los perfiles dimórficos de género específicos del tejido son evidentes entre caninos machos y hembras; Curiosamente, EIF2S3 parecía desempeñar un papel clave en estas vías. La alta homología con el EIF2S3 humano plantea la posibilidad de un papel análogo para las diferencias sexuales en humanos.