Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto

abstracto

Biotransformación y farmacocinética de ¹⁴C-nimesulida en humanos después de una administración oral de dosis única

David Macpherson, Stuart A Best, Layla Gedik, Alan T Hewson, Rainsford KD y Simona Parisi

La nimesulida es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de la ciclooxigenasa-2 preferencial que, con con reacciones hepáticas. Para establecer el grado de formación de varios metabolitos (algunos de los cuales podrían ser hepatorreactivos), se realizó el metabolismo de todo el cuerpo, la cinética plasmática y las vías de excreción del fármaco radiomarcado en 4 voluntarios varones en ayunas después de una dosis oral de 100 mg. [14C]-nimesulida. Se recogieron muestras de orina, heces y plasma hasta 168 h después de la dosis, se determinaron la radiactividad total y las concentraciones plasmáticas de nimesulida y su principal metabolito, 4-hidroxinimesulida. Los metabolitos radiomarcados en estas muestras se identificaron mediante cromatografía líquida combinada-espectrometría de masas. La semivida de eliminación media de la radiactividad total en el plasma y la sangre total fue de alrededor de 4,8 h; siendo la relación sangre total y plasma de alrededor de 0,6 h. Las semividas de eliminación medias de nimesulida y 4-hidroxinimesulida en plasma fueron de alrededor de 2,5 horas y alrededor de 3,9 horas, respectivamente. El fármaco se excretó rápidamente y las recuperaciones fueron del 59 al 66 % en la orina y del 33 al 39 % en las heces a las 168 horas. Se identificaron un total de 16 metabolitos incluyendo los metabolitos conjugados, lo que supera a los 5 previamente identificados. La nimesulida se iba a metabolizar por 5 vías que implicaban (a) escisión de la molécula en el enlace éter (b) reducción del grupo NO2 a NH2 y (c) hidroxilación del anillo seguida de conjugación con ácido glucurónico o sulfato. En conclusión, la ruta de biotransformación de la nimesulida en el hombre ahora se ha determinado exhaustivamente con el 92 % de los metabolitos urinarios totalmente caracterizados. La identificación de algunos metabolitos raros de la nimesulida puede ayudar a comprender los mecanismos de hepatotoxicidad de este fármaco.