Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

El inhibidor alostérico CXCR1/2 DF2156A mejora la epidermólisis bullosa adquirida experimental

Hirose M, Götz J, Recke A, Brandolini L, Zimmer D, Westermann J, Allegretti M, Moriconi A, Zillikens D, Kalies K y Ludwig RJ

Las citoquinas son una parte integral de la respuesta del huésped. Sin embargo, las respuestas aberrantes de citocinas están relacionadas con enfermedades inflamatorias crónicas, incluidas las dermatosis ampollosas autoinmunes (AIBD). Las AIBD se caracterizan por autoanticuerpos contra proteínas estructurales cutáneas, lesión del tejido mucocutáneo y aumento de la mortalidad. De la variedad de citocinas expresadas de manera diferente en AIBD, los ligandos CXCR2, como IL-8, parecen ser objetivos terapéuticos prometedores, ya que tienen efectos de activación profundos sobre los neutrófilos, que son indispensables para la inducción de lesiones cutáneas en diferentes modelos experimentales de AIBD. Por lo tanto, analizamos la contribución de los ligandos CXCR2 en la epidermólisis ampollosa adquirida experimental (EBA), un AIBD con autoinmunidad al colágeno tipo VII (COL7). Primero evaluamos el impacto del inhibidor alostérico CXCR1/2 DF2156A en la activación de neutrófilos in vitro. El compuesto redujo significativamente la liberación de neutrófilos de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducidas por IL-8 y combinación de IL-8/complejos inmunitarios. A continuación, notamos una mayor expresión de CXCL1 y CXCL2 en la piel de ratones con EBA experimental. Curiosamente, la inhibición genética (ratones deficientes en CXCR2) o farmacológica (DF2156A) de la función CXCR2 tuvo solo efectos inhibidores moderados y dependientes de la cepa en un modelo de transferencia de anticuerpos de EBA. Por el contrario, en un modelo de ratón EBA inducido por inmunización crónica, DF2156A mostró efectos terapéuticos profundos, que fueron comparables a altas dosis de corticosteroides sistémicos. La mejora de la enfermedad de la piel mediante el bloqueo de la función del ligando CXCR2 fue independiente de los cambios en los anticuerpos anti-COL7 circulantes y unidos a los tejidos, excluyendo los efectos sobre las células inmunitarias adaptativas. En resumen, aquí proporcionamos evidencia de que la modulación de CXCR1/2 tiene efectos terapéuticos en EBA, una enfermedad autoinmune específica de órgano prototípica.