Revista de glucómica y lipidómica
Acceso abierto

abstracto

Dirigirse a la síntesis de colesterol aumenta la quimioinmunosensibilidad en las células de leucemia linfocítica crónica

Chunfahuang

El colesterol juega un papel importante en el desarrollo del cáncer, la resistencia a los medicamentos y la quimioinmunosensibilidad. Las estatinas, medicamentos para reducir el colesterol, pueden inducir la apoptosis, pero también interfieren negativamente con la actividad mediada por CD-20 y rituximab. Nuestro objetivo es identificar los objetivos alternativos que podrían reducir los niveles de colesterol pero que no interfieran con el CD-20 en la quimioinmunoterapia de la leucemia linfocítica crónica (LLC). La destrucción de células de LLC por rituximab requiere la unión cruzada de CD-20, lo que induce la redistribución de CD-20 a las balsas de lípidos. Las balsas lipídicas son microdominios especializados de la membrana plasmática que están enriquecidos en esfingolípidos y colesterol, y juegan un papel importante en el inicio de muchas vías de señalización y efectos toxicológicos inducidos por fármacos anticancerosos. Los fármacos contra el cáncer son capaces de suprimir el crecimiento celular e inducir la apoptosis de las células tumorales mediante la alteración de la integridad de la balsa lipídica [32,47]. La redistribución de CD-20 puede provocar la interrupción de la balsa lipídica, activar o desactivar las proteínas asociadas a la balsa, como los receptores de muerte y las proteínas quinasas en la vía apoptótica que se correlacionan con la eficiencia de la citotoxicidad dependiente del complemento y la célula dependiente del complemento de anticuerpos. -citotoxicidad mediada. Rituximab y otros anticuerpos anti-CD-20 son actualmente fármacos clave en la quimioinmunoterapia de LLC. Aunque las estatinas tienen actividad antitumoral, son claramente inadecuadas para mejorar la quimioinmunosensibilidad de los linfomas y las leucemias. Utilizamos células MEC-2, una línea celular de LLC y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con LLC, las tratamos con colesterol. reductores, y analizó el efecto de estos agentes sobre los niveles de colesterol, la expresión y distribución de CD-20 y la viabilidad celular en presencia o ausencia de fludarabina, rituximab o sus combinaciones. Descubrimos que las células MEC-2 tratadas con agentes reductores del colesterol (BIBB-515, YM-53601 o TAK-475) redujeron el 20% de los niveles de colesterol celular total, pero también promovieron significativamente la expresión superficial de CD-20.

Además, el tratamiento de las células con fludarabina, rituximab o sus combinaciones en presencia de BIBB-515, YM-53601 o TAK-475 quimioinmuno celular mejorado MEC-2 -sensibilidad medida por la viabilidad celular. Más importante aún, estos agentes reductores del colesterol también mejoraron significativamente la quimioinmunosensibilidad de las PBMC de pacientes con CLL. Nuestros datos demuestran que BIBB-515, YM53601 y TAK-475 hacen que las células MEC-2 resistentes a la quimioinmunoterapia sean sensibles a la quimioinmunoterapia y mejoran la quimioinmunosensibilidad de las células CLL sin la presentación del epítopo CD-20 o su señalización posterior. Descubrimos que las células MEC-2 tratadas con agentes reductores del colesterol (BIBB-515, YM-53601 o TAK-475) redujeron el 20% de los niveles de colesterol celular total, pero también promovieron significativamente la expresión superficial de CD-20. Además, el tratamiento de las células con fludarabina, rituximab o sus combinaciones en presencia de BIBB-515, YM-53601 o TAK-475 mejoró la quimioinmunosensibilidad de las células MEC-2 medida por la viabilidad celular.  Más importante aún, estos agentes reductores del colesterol también mejoraron significativamente la quimioinmunosensibilidad de las PBMC de pacientes con CLL. Conclusión: nuestros datos demuestran que BIBB-515, YM53601 y TAK-475 hacen que las células MEC-2 resistentes a la quimioinmunoterapia sean sensibles a la quimioinmunoterapia y mejoran la quimioinmunosensibilidad de las células CLL sin la presentación del epítopo CD-20 o su señalización posterior. Estos resultados proporcionan una nueva estrategia que podría aplicarse al tratamiento de la CLL. La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la neoplasia maligna hematológica más prevalente que afecta a los adultos caucásicos en los países occidentales. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican alrededor de 15.000 casos nuevos. La LLC se caracteriza por la acumulación de linfocitos B maduros CD5, CD19 y CD23 en la sangre periférica, la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo.

Estos resultados proporcionan una estrategia novedosa que podría aplicarse al tratamiento de la CLL.