Diseño de fármacos: acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Síntesis, evaluación biológica y estudios de modelado de nuevos derivados de pirido[3,4-b] indol como potentes agentes anticancerígenos de amplio espectro

Shivaputra A Patil, James K Addo, Hemantkumar Deokar, Shan Sun, Jin Wang, Wei Li, D Parker Suttle, Wei Wang, Ruiwen Zhang y John K Buolamwini

Objetivo: Existe una necesidad urgente de fármacos contra para tratar tumores sólidos como páncreas, mama triple negativo, pulmón, colon, cáncer de próstata metastásico y melanoma. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue sintetizar compuestos basados en modelos computacionales que indicaran que la clase pirido[3,4-b]indol se une a MDM2, un nuevo objetivo del cáncer para el que aún no hay ningún fármaco en el mercado.

Métodos: los compuestos se sintetizaron mediante métodos establecidos y se probó su actividad antiproliferativa contra una amplia gama de líneas celulares de cáncer humano, que incluyen HCT116 colon, HPAC, MIA PaCa-2 y Panc-1 pancreático, MCF -7 y MDA-MB-468 de mama, melanoma A375 y WM164, pulmón A549 y líneas de cáncer de próstata LNCaP, DU145 y PC3. También se llevó a cabo el acoplamiento computacional.

Resultados: Los nuevos pirido[3,4-b]indoles sintetizados exhibieron un SAR claro con respecto a la actividad antiproliferativa, con una potente actividad anticancerígena de amplio espectro con IC₅₀s hasta 80, 130, 130 y 200 nM para células de cáncer de mama, colon, melanoma y páncreas, respectivamente. El 1-naftilo en C1 combinado con metoxi en C6 proporcionó la mejor actividad antiproliferativa. Por tanto, el compuesto 11 (1-naftil-6-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol) mostró la mayor potencia. Una característica mecánica de los compuestos como grupo es una detención de la fase del ciclo celular G2/M fuertemente selectiva. El acoplamiento en MDM2 sugirió una interacción de enlace de hidrógeno entre 6-metoxi Tyr106, interacción hidrofóbica con Val93, interacciones de apilamiento pi-pi con Tyr100 e His96 e interacciones hidrofóbicas con Leu54 e Ile99. Un grupo N9-metilo interrumpió las interacciones de unión, como las interacciones de enlaces H que involucran al hidrógeno N9.

Conclusión: Hemos identificado una nueva serie de pirido[3,4-b]indoles con una potente actividad anticancerígena de amplio espectro contra los cánceres más agresivos y difíciles de tratar, incluido el cáncer de páncreas metastásico, no cáncer de pulmón de células pequeñas, cánceres de mama triple negativos y melanoma mutante BRAFV600E, así como cánceres metastásicos de colon y próstata. También hubo evidencia de selectividad hacia las células cancerosas en relación con las células normales. Estos compuestos servirán como nuevos líderes a partir de los cuales se pueden desarrollar nuevas herramientas terapéuticas y moleculares para una amplia variedad de cánceres.