Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto

abstracto

La susceptibilidad de los linfocitos humanos a la mutación genética inducida por 2-nitrofluoreno depende en gran medida de los genotipos metabólicos

Sai-Mei Hou, Tatiana Tvrdik y Lennart Müller

Los polimorfismos genéticos en el metabolismo de los fármacos contribuyen en gran medida a las reacciones adversas a los fármacos en individuos susceptibles debido a la producción excesiva de metabolitos reactivos y especies de oxígeno activo. Realizamos un estudio in vitro que demuestra claramente que el impacto funcional de los polimorfismos comunes en los genes metabólicos, como la N-acetiltransferasa 2 (NAT2), puede reflejarse fácilmente en la inducción de mutantes en el gen que codifica para la hipoxantinaguanina fosforribosil transferasa (HPRT) en T -linfocitos aislados de sangre periférica humana. NAT2 participa en la activación metabólica del 2-nitrofluoreno (2-NF) a la conocida amida aromática carcinógena N-acetil-2-aminofluoreno. La desactivación posterior a través de la conjugación con glutatión implica la glutatión S-transferasa M1 (GSTM1). Obtuvimos un claro aumento relacionado con la dosis en la frecuencia de mutantes de HPRT después de tratar linfocitos estimulados por mitógenos aislados de un donante de sangre normal con 2-NF (hasta 5 veces a 400 μg/mL, exposición de 24 h), mientras que no se observó inducción de mutantes de HPRT. observado utilizando células de otro donante de sangre. Las células susceptibles resultaron tener la combinación de genotipo NAT2 rápido y GSTM1 nulo (capaz de activación, con desactivación insuficiente), mientras que las células resistentes tenían la combinación de NAT2 lento y GSTM1 positivo. Aunque la contribución del genotipo GSTM1 es menos clara, nuestro hallazgo sugiere que los polimorfismos funcionales en genes metabólicos clave afectan la inducción de mutaciones genéticas en el locus HPRT y al menos el genotipo NAT2 juega un papel fundamental en la determinación de la susceptibilidad de las células humanas a la genotoxicidad de 2-NF. Además, los linfocitos T periféricos humanos y el ensayo de mutación del gen HPRT in vitro se pueden utilizar para estudiar el impacto funcional de los polimorfismos genéticos comunes en el metabolismo de los fármacos y para identificar genotipos de riesgo susceptibles de toxicidad farmacológica y mutaciones somáticas.