Revista de Inmunología Clínica y Celular
Acceso abierto
ISSN: 2155-9899
ISSN: 2155-9899
Mohamed Khass, Peter D Burrows y Harry W Schroeder
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multifactorial caracterizada por el depósito de ds-ADN unión de autoanticuerpos en varios órganos del cuerpo. Estos anticuerpos resultan de la falta de control de la composición del repertorio de células B. El desarrollo de un repertorio óptimo de células B depende de la composición de aminoácidos y las características fisicoquímicas en el centro del sitio de unión al antígeno, la tercera cadena pesada de la región determinante de la complementariedad (CDR-H3). El control del repertorio implica la selección positiva de aminoácidos hidrofílicos como la tirosina y la selección negativa de aminoácidos hidrofóbicos y cargados, específicamente aquellos que contienen arginina dentro de la CDR-H3. Los anticuerpos anti-dsDNA presentes en pacientes con LES existen en individuos sanos pero en niveles bajos, ya que las células B específicas de dsDNA se eliminan del repertorio, pero se amplifican en pacientes con LES. Estos anticuerpos contienen residuos de arginina en CDR-H3, especialmente en las posiciones 99-102, donde están posicionados para unirse a grupos fosfato cargados negativamente en el esqueleto del ADN. Se encontró que tres intervalos genómicos, a saber, sle1 en el cromosoma 1, sle2 en el cromosoma 4 y sle3 en el cromosoma 7, están asociados con la susceptibilidad al LES. Presumimos que el desarrollo de anticuerpos que se unen a ds-DNA en SLE podría deberse a la falta de control de la composición de aminoácidos de CDR-H3. Propusimos que los loci congénicos de SLE podrían tener efectos únicos al permitir la supervivencia/expansión de las células B que expresan estos anticuerpos autorreactivos. Nuestra estrategia fue cambiar la composición de CDR-H3 alterando la composición de la línea germinal de los segmentos del gen DH. Creamos un alelo alterado de ΔD-iD enriquecido en arginina mientras se empobrecía en tirosina en las posiciones 99-102. Luego monitoreamos la influencia de diferentes loci SLE en el desarrollo y mantenimiento de las células B que contienen arginina CDR-H3. Estos hallazgos respaldan nuestra hipótesis de que la selección de células B periféricas se ve alterada por la presencia de alelos congénicos de sle, lo que permite el paso de células B capaces de producir anticuerpos autorreactivos que se unen a ds-DNA. Estos hallazgos pueden ayudar a desarrollar terapias para suprimir la autoinmunidad en el LES.