Bioquímica y Farmacología: Acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Estudio de relación estructura-actividad y diseño petidomimético basado en funciones de opiorfina humana con propiedad de biodisponibilidad mejorada y actividad analgésica inalterada

Alexandra Bogeas, Evelyne Dufour, Jean-François Bisson, Michael Messaoudi y C Rougeot

La opiorfina humana inhibe las ectopeptidasas que inactivan la encefalina para producir efectos analgésicos y antidepresivos en modelos murinos estándar a través de la activación de μ; y/o δ vías de opioides. Es un péptido endógeno regulador de la biodisponibilidad de la encefalina. La molécula de opiorfina, un péptido QRFSR, es por lo tanto un prototipo prometedor para el diseño de una clase mejorada de analgésicos. La principal limitación del uso clínico de los fármacos peptídicos es su rápida degradación por las peptidasas circulantes. Nuestro objetivo era, por tanto, buscar derivados funcionales de la opiorfina con estabilidad metabólica mejorada. Con el fin de identificar los grupos de aminoácidos funcionales necesarios para la potencia inhibidora de la opiorfina frente a las ectopeptidasas humanas AP-N y NEP, utilizamos el método de Relación Estructura-Actividad (SAR). A partir de estos datos, se diseñó y seleccionó una serie de derivados de opiorfina. El compuesto de mejor desempeño luego se sometió a un perfil metabólico completo utilizando modelos cinéticos in vitro. Finalmente, se evaluó su perfil de seguridad en relación con el péptido nativo así como su eficacia en un modelo de rata in vivo. Demostramos una estricta selectividad estructural en la interacción funcional de la opiorfina con los objetivos NEP y AP-N humanos mediante estudios SAR. Sin embargo, encontramos que la adición de un grupo quelante de Zn N-terminal, un grupo Cys-thiol y la sustitución del primer enlace peptídico lábil por un sustituto de polietileno, un enlazador [CH2]6 y, finalmente, la sustitución de Ser4 por Ser-O-[CH2]8 da como resultado un producto peptidomimético C-[(CH2)6]-QRF[S-O-[CH2]8]-R de alto rendimiento. Este análogo de opiorfina diseñado muestra una potencia inhibitoria reforzada hacia la actividad AP-N humana (aumento de más de 10 veces) y actividades NEP (aumento de más de 40 veces) en relación con el péptido nativo QRFSR. También ha aumentado la estabilidad metabólica en el plasma humano y, sin embargo, conserva la actividad analgésica completa en el modelo conductual de dolor en ratas inducido por formalina. C-[(CH2)6]-QRF[S-O-[CH2]8]-R representa así un candidato a fármaco analgésico muy atractivo y prometedor.