Bioquímica y Farmacología: Acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Estado del arte: revisión del estudio teórico de GSK-3β y nuevos estudios QSAR de redes neuronales para el diseño de nuevos inhibidores utilizando descriptores 2D

García I y Prado-Prado F

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por varias patologías, ya que esta enfermedad involucra lesiones neuropatológicas en el cerebro. De hecho, una gran cantidad de evidencia sugiere que el β-amiloide es fundamental para la fisiopatología de la EA y es probable que desempeñe un papel temprano en este trastorno neurodegenerativo intratable. La EA es la forma más prevalente de demencia, y las indicaciones actuales muestran que veintinueve millones de personas viven con EA en todo el mundo, una cifra que se espera aumente exponencialmente en las próximas décadas. Claramente, bloquear la progresión de la enfermedad o, en el mejor de los casos, prevenir la EA por completo sería beneficioso tanto en términos sociales como económicos. Sin embargo, las terapias actuales para la EA son meramente paliativas y solo ralentizan temporalmente el deterioro cognitivo, y faltan por completo tratamientos que aborden los mecanismos patológicos subyacentes de la EA. Mientras que la EA familiar (FAD) es causada por mutaciones autosómicas dominantes en los genes de la proteína precursora de amiloide (APP) o de la presenilina (PS1, PS2). Primero, hemos revisado 2D QSAR, 3D QSAR, CoMFA, CoMSIA y acoplamiento para GSK-3α y GSK-3β con diferentes compuestos para conocer sus requerimientos estructurales. A continuación, desarrollamos un QSAR para GSK-3β, ya que es una de las enzimas más importantes que intervienen en enfermedades neuropatológicas como el Alzheimer. QSAR podría desempeñar un papel importante en el estudio de estos inhibidores de GSK-3. Por esta razón desarrollamos modelos QSAR para GSK-3β, LDA, ANNs y CT a partir de más de 40000 casos con más de 2400 moléculas diferentes inhibidoras de GSK-3β; obtenido del servidor de base de datos ChEMBL; en total usamos más de 45000 moléculas diferentes para desarrollar los modelos QSAR. Utilizamos 237 descriptores moleculares calculados con el software DRAGON. El modelo clasificó correctamente 1310 de 1643 compuestos activos (79,7%) y 24823 de 26156 compuestos no activos (94,9%) en la serie de entrenamiento. El rendimiento general del entrenamiento fue del 94,0%. La validación del modelo se realizó mediante una serie predictiva externa. En esta serie el modelo clasificó correctamente 757 de 940 (80,5%) compuestos activos y 14 166 de 14 937 compuestos no activos (94,8%). El rendimiento general de previsibilidad fue del 94,0%. En este trabajo proponemos cinco tipos de RNA no lineales y mostramos que es otro modelo alternativo a los ya existentes en la literatura, como LDA. El mejor modelo obtenido fue RBF 166:166-402-1:1 que tuvo un rendimiento de entrenamiento global del 94,2%. Todo esto puede ayudar a diseñar nuevos inhibidores de GSK-3β. El presente trabajo informa sobre los intentos de calcular dentro de un marco unificado las probabilidades de GSK-3β inhibidores contra diferentes moléculas encontradas en la literatura.