Investigación inmunológica
Acceso abierto

abstracto

Apilamiento y aporte energético de aromáticos islas en la interfaz de unión del anticuerpo proteínas

Di Wu, Jing Sun, Tianlei Xu, Shuning Wang, Guoqing Li, Yixue Li, Zhiwei Cao

Antecedentes: El enriquecimiento y la importancia de algunos residuos aromáticos, como Tyr y Trp, se han observado ampliamente en las interfaces de unión de anticuerpos a partir de muchos resultados experimentales y estadísticos, algunos de que incluso fueron identificados como “puntos calientes” contribuyendo significativamente más a la afinidad de unión que otros aminoácidos. Sin embargo, la forma en que estos residuos aromáticos influyen en la unión inmune aún merece una mayor investigación. Se realizó un examen a gran escala con respecto al entorno espacial local alrededor de los residuos interfaciales de Tyr o Trp. Luego se estudió la contribución energética de estos residuos Tyr y Trp a la afinidad de unión con respecto a 82 interfaces de anticuerpos representativas que cubren 509 complejos inmunes de la base de datos PDB e IMGT/3DstructureDB.

Resultados: El análisis de conectividad de los residuos interfaciales mostró que Tyr y Trp tendían a agruparse en islas aromáticas espaciales (IA) en lugar de distribuirse aleatoriamente en las interfaces de anticuerpos. De los 82 complejos anticuerpo-antígeno, se encontró que el 72 % (59) de las interfaces contenía AI con más de 3 residuos aromáticos. La prueba estadística frente a una distribución empírica indicó que la existencia de IA era significativa en aproximadamente el 60 % de las interfaces de anticuerpos representativas. En segundo lugar, la pérdida de área de superficie accesible por solvente (SASA) para las cadenas laterales de los residuos aromáticos entre el estado realmente saturado y el estado independiente se correlacionó muy bien con el aumento del tamaño del AI de una manera linealmente positiva, lo que indicó que las cadenas laterales aromáticas en AI tendían a tomar una conformación de apilamiento compacta y ordenada en las interfaces. Curiosamente, la pérdida de IA de SASA también se correlacionó aproximadamente con la brecha promedio de energía libre de unión entre los datos teóricos y experimentales para los complejos inmunes.

Conclusiones: Los resultados de nuestro estudio revelaron la amplia existencia y la importancia estadística de la “isla aromática” (AI) compuesto por los residuos de Tyr y Trp agrupados espacialmente en las interfaces de anticuerpos. La disposición regular y el apilamiento de cadenas laterales aromáticas en AI probablemente podrían producir efectos cooperativos adicionales a la afinidad de unión que se observó en primer lugar a través del análisis de datos a gran escala. El hallazgo de este trabajo no solo proporciona información sobre el papel funcional de los residuos aromáticos en la interacción antígeno-anticuerpo, sino que también puede facilitar la ingeniería de anticuerpos y las posibles aplicaciones clínicas.