Revista de investigación de tumores
Acceso abierto

abstracto

El tratamiento secuencial de pacientes con LMA con alvocidib seguido de citarabina y mitoxantrona es altamente efectivo a través de un mecanismo dependiente de la expresión y función de MCL1

David J Bearss

Múltiples estudios de fase I/II han demostrado que alvocidib es altamente efectivo tanto en pacientes de primera línea como en recaídas/refractarios AML cuando se administra secuencialmente antes de citarabina y mitoxantrona (ACM). En pacientes de primera línea, ACM dio como resultado una tasa de remisión completa (RC) del 70 % frente al 46 % de RC con ara-C y daunorrubicina (7+3). La actividad clínica de alvocidib en AML se correlaciona significativamente con la inhibición de la quinasa-9 dependiente de ciclina (CDK9) y la interrupción de la transcripción mediada por CDK-9. El gen MCL1 está regulado por el control transcripcional de CDK-9 y su expresión está estrechamente regulada por alvocidib. Los estudios con líneas celulares de AML para modelar el tratamiento secuencial del régimen ACM han demostrado que la expresión y la apoptosis de MCL1 están estrechamente relacionadas con el tratamiento con alvocidib. Para investigar más a fondo la correlación de la supervivencia mediada por MCL-1, se realizó un perfil mitocondrial (priming BH3) en 63 muestras archivadas tratadas con ACM tomadas directamente de la médula ósea de los pacientes o de blastos circulantes. El análisis de los estados de cebado de BH3 en muestras clínicas de AML reveló que el cebado de NOXA fue significativamente mayor en las muestras de médula ósea CR (44,5 % cebado) en comparación con las muestras de los no respondedores (NR) (5,2 % cebado) (p = 0,006). Se sabe que NOXA interactúa directamente con MCL1, lo que sugiere que las muestras de AML que responden mejor al tratamiento con ACM pueden tener una alta dependencia de supervivencia de MCL1. La correlación entre la respuesta de NOXA y ACM es distinta de los estados de preparación que predicen la respuesta a otros regímenes de ara-C en muestras de pacientes con AML. Este trabajo revela un biomarcador potencial para la identificación de pacientes que probablemente respondan a ACM y este biomarcador se está probando actualmente de forma prospectiva en un ensayo clínico de fase II. El tratamiento sucesivo presentado inicialmente y ampliamente concentrado en Italia ha mostrado continuamente tasas de destrucción más altas que el tratamiento triple tradicional. tratamiento. El tratamiento consecutivo es otro tratamiento cuádruple, que comprende un tratamiento de 10 días en el que se permite un IBP además de amoxicilina durante 5 días seguido de un IBP además de claritromicina y nitroimidazol (metronidazol o tinidazol) durante 5 días adicionales. Extrañamente, esta metodología del tratamiento consecutivo puede incluso funcionar en territorios de alta obstrucción por claritromicina. Dentro de los primeros 5 días de tratamiento, las cepas seguras para la claritromicina son eliminadas por el tratamiento con PPI y amoxicilina, y en los 5 días restantes, las cepas sobrantes se eliminan mediante el tratamiento triple. El tratamiento consecutivo ahora se evaluó en diferentes preliminares aleatorios y se afirmó el logro útil en general como para la terapia triple estándar. Esta rutina da altas tasas de aniquilación (>90%) en otros países y continentes alrededor del mundo, aunque no generalmente en pruebas controladas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que es posible que no funcione en todos los territorios geográficos, ya que un preliminar en curso, no completamente distribuido de Corea, no encontró predominio del tratamiento sucesivo contrastado y los tratamientos triples estándar. Esto podría identificarse con pasos más altos de doble obstrucción aquí. Además, los exámenes anteriores mostraron tasas de destrucción fundamentalmente más bajas con la rutina basada en metronidazol contrastada y la rutina basada en tinidazol.