Quimioterapia: Acceso Abierto
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RXDX-107, un éster alquílico de dodecanol de bendamustina, demuestra una mayor Estabilidad y amplia actividad antitumoral en múltiples modelos preclínicos de sólidos Tumor

Martin L, Johnson M, Patel R, Walsh C, Chua P, Tindall E, Shoemaker R, Oliver J, Lin R y Li G

Propósito: RXDX-107 es un éster alquílico de dodecanol de bendamustina encapsulado en albúmina sérica humana (HSA) para formar nanopartículas. La actividad antitumoral de la bendamustina en tumores malignos de tumores sólidos ha sido menos impresionante, en parte debido a su corta vida media. RXDX-107 fue diseñado para extender la vida media y mejorar la biodistribución tisular sobre la bendamustina, lo que puede resultar en una eficacia y tolerabilidad superiores en pacientes con tumores sólidos.

Diseño experimental: la actividad antitumoral de RXDX-107 se midió en ensayos de antiproliferación celular, modelos de xenoinjertos derivados de líneas celulares (CDX) y modelos de pacientes Modelos de xenoinjertos derivados (PDX). El mecanismo de acción y las propiedades farmacodinámicas se midieron mediante el ensayo cometa. La acumulación de tumores se midió mediante un nuevo método LC-MS/MS.

Resultados: en estudios antiproliferativos in vitro, RXDX-107 mostró una citotoxicidad dependiente de la dosis frente a múltiples líneas de células tumorales sólidas. Mientras que el IC50 de RXDX-107 fue comparable al de bendamustina, RXDX-107 mostró una muerte celular más completa. RXDX-107 exhibió propiedades farmacodinámicas mejoradas, incluida una mayor inducción de pH2AX (un biomarcador para el daño del ADN) y una mayor formación de enlaces cruzados entre hebras (ICL). RXDX-107 reduce significativamente el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de NSCLC humano. RXDX-107 también mostró actividades antitumorales de agente único, incluida la regresión tumoral en múltiples modelos PDX de tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama, pulmón y ovario. Además, los datos del modo de acción muestran una liberación lenta y sostenida de bendamustina de RXDX-107 y una alta acumulación intratumoral de RXDX-107.

Conclusiones: Nuestros datos preclínicos demuestran una potente y amplia actividad antitumoral de RXDX-107 en una variedad de tipos de tumores sólidos y respaldan un mayor desarrollo clínico de este nuevo candidato a fármaco para el tratamiento de sólidos. tumores.