Revista de glucómica y lipidómica
Acceso abierto
ISSN: 2153-0637
ISSN: 2153-0637
Morris H Baslow
La enfermedad de Canavan (CD) es una leucodistrofia espongiforme humana rara pero de ocurrencia global que se asocia con errores congénitos que afectan la actividad de la aspartoacilasa (ASPA), una enzima altamente expresada en los oligodendrocitos que hidroliza el N-acetilaspartato (NAA). La falta de actividad de ASPA se asocia con la incapacidad de los oligodendrocitos para construir o mantener las vainas de mielina que envuelven los axones. La principal fuente de NAA en el cerebro son las neuronas, las célulasque la sintetizan pero no la catabolizan. Las neuronas también sintetizan N-acetilaspartilglutamato (NAAG) a partir de NAA y glutamato, pero tampoco pueden catabolizar esta sustancia. Para su metabolismo, estas sustancias se liberan al líquido extracelular y son metabolizadas por la peptidasa ASPA de oligodendrocitos y NAAG de astrocitos, respectivamente. Una hipótesis desarrollada sugirió que la causa del componente de leucodistrofia en la EC se debió a la liberación de NAAG por las neuronas en los nódulos de materia blanca de Ranvier, su catabolismo por los astrocitos que forman NAA y el aumento de la presión osmótico-hidrostática como resultado de su acumulación en estos nódulos debido a a la falta de actividad de ASPA. En esta comunicación, brindamos evidencia que respalda esta hipótesis y comentamos la causa y la posible cura para la EC humana. Llamamos la atención sobre un estudio reciente en el que un adeno-asociado humanovirusLa construcción genética de aspartoacilasa (ASPA) se insertó por casualidad en la célula "equivocada" y al redirigir su procesamiento metabólico rescató un modelo murino de la enfermedad de Canavan (CD). Después de lograr una cura general que incluía un rendimiento motor mejorado, se instó a estos autores a "plantear la hipótesis" de que la expresión de ASPA en una célula glial no oligodendrocitos, los astrocitos, podría estar involucrada. Esto se comprobó posteriormente usando marcadores celulares apropiados. En esta comunicación, proporcionamos contextos metabólicos, fisiológicos y celulares, así como un mecanismo plausible para evaluar este notable hallazgo. La EC es una enfermedad autosómica recesiva debida a errores congénitos resultantes de más de 100 mutaciones diferentes en las que los oligodendrocitos expresados en ASPA están inactivos. La EC es una enfermedad rara en la que solo hay varios cientos de casos humanos en todo el mundo en un momento dado. Espacialmente, se distribuye entre todas las razas del mundo, pero prevalece especialmente en la población judía Ashkenazi del norte de Rusia. ASPA y N-acetil-L-aspartato (NAA), su sustrato natural sintetizado por las neuronas y mantenido en niveles mM altos tanto en la materia gris (GM) como en la materia blanca (WM), son claramente importantes para la función cerebral normal, como lo demuestran estos Errores metabólicos congénitos. NAA está presente en todos los cerebros humanos examinados hasta ahora, excepto en uno, y en casi todos los demás cerebros de vertebrados examinados. La EC se manifiesta clínicamente como una leucodistrofia espongiforme y se caracteriza por un inicio temprano, megalocefalia y una pérdida progresiva de funciones, lo que generalmente conduce a una mortalidad temprana. Los niños con CD pueden parecer relativamente normales al nacer, pero no alcanzan los hitos típicos del desarrollo. Un signo subjetivo temprano es la pérdida de la capacidad de mantener la cabeza en posición vertical cuando se lo sostiene. Otras características clínicas importantes de la EC son la acumulación de concentraciones mM altas de NAA en el cerebro, signos de WMpatología y presencia de altas concentraciones de NAA en orina. Se han probado muchos enfoques terapéuticos para el tratamiento de la EC, pero con poco éxito. Entre estos se encuentran el uso de litio tanto en animales como en humanos. El tratamiento con litio reduce rápidamente el NAA en el cerebro y la orina a niveles normales, pero no logra rescatar la desmielinización espongiforme en la EC. Todavía hay casos leves más raros de CD, con algunos individuos que sobreviven durante décadas y tienen una funcionalidad normal o casi normal, aunque presentan NAA elevada en el cerebro y la orina. Los valores de la actividad enzimática residual se derivaron de la transfección de células HEK293con genes mutados y midiendo la actividad ASPA expresada residual contra el gen normal. Estos casos, aunque imperfectamente asociados con la cantidad de actividad residual de la proteína enzimática ASPA, son muy significativos porque muestran (1) que un nivel elevado de NAA en todo el cerebro por sí solo no causa EC, y (2) que un una pequeña cantidad de actividad residual de ASPA (<1 a 12,4 %) puede rescatar la EC. La asociación imperfecta entre la actividad de la proteína ASPA residual y los casos leves de EC humana puede explicarse por la presencia de una segunda acilasa no específica que se ha observado que se expresa en astrocitos de rata cultivados y que tiene cierta actividad contra NAA. El metabolismo tricelular de NAA, 6 _ Las neuronas no pueden metabolizar más ninguna de estas sustancias y para su hidrólisis deben liberarse al líquido extracelular (LEC). NAAG se dirige al receptor de glutamato metabotrópico 3 (mGluR3) en la superficie de los astrocitos y, al acoplarse, se escinde en Glu y NAA por la peptidasa NAAG. El Glu se puede convertir en glutamina para reciclara las neuronas, pero el producto NAA no puede ser hidrolizado más por los astrocitos ya que no expresan ASPA y debe ser liberado a los oligodendrocitos que expresan esta enzima. Este sistema requiere el funcionamiento coordinado de cuatro enzimas, dos anabólicas y dos catabólicas, expresadas en tres tipos celulares diferentes y un receptor específico para su realización. Errores congénitos en el metabolismo de NAA y NAAG y sus patologías cerebrales humanas relacionadas Tanto NAA como NAAG son dinámicos y se renuevan cada 14-16 h. Si bien la función de todo este sistema aún no está clara, una hipótesis sugiere que el papel del complejo de peptidasa mGluR3-NAAG de la superficie de los astrocitos es liberar Glu de NAAG para señalar a través de los astrocitos los requisitos continuos de energía y oxígeno de una neurona para aumentar la concentración focal. circulación sanguínea. NAAG es un neurotransmisor dirigido específicamente a los astrocitos, los componentes celulares clave en el acoplamiento neurovascular tanto en GM como en WM. Si este es el caso, entonces cualquier reducción en este proceso podría ser perjudicial y cualquier mejora beneficiosa para la función neuronal. La ausencia total de actividad de ASPA da como resultado la forma grave de EC humana y la ausencia total de actividad de NAA sintasa en un solo caso humano conocido da como resultado hipoacetilaspartia, un error congénito en el que no se producen ni NAA ni NAAG. En ambas condiciones humanas, existen profundas consecuencias negativas clínicamente observadas. Sin embargo, en roedores, los efectos de deficiencias enzimáticas similares, naturales o manipuladas, son mucho menos graves. entonces cualquier reducción en este proceso podría ser perjudicial y cualquier mejora beneficiosa para la función neuronal. La ausencia total de actividad de ASPA da como resultado la forma grave de EC humana y la ausencia total de actividad de NAA sintasa en un solo caso humano conocido da como resultado hipoacetilaspartia, un error congénito en el que no se producen ni NAA ni NAAG. En ambas condiciones humanas, existen profundas consecuencias negativas clínicamente observadas. Sin embargo, en roedores, los efectos de deficiencias enzimáticas similares, naturales o manipuladas, son mucho menos graves. entonces cualquier reducción en este proceso podría ser perjudicial y cualquier mejora beneficiosa para la función neuronal. La ausencia total de actividad de ASPA da como resultado la forma grave de EC humana y la ausencia total de actividad de NAA sintasa en un solo caso humano conocido da como resultado hipoacetilaspartia, un error congénito en el que no se producen ni NAA ni NAAG. En ambas condiciones humanas, existen profundas consecuencias negativas clínicamente observadas. Sin embargo, en roedores, los efectos de deficiencias enzimáticas similares, naturales o manipuladas, son mucho menos graves. un error innato donde no se producen ni NAA ni NAAG. En ambas condiciones humanas, existen profundas consecuencias negativas clínicamente observadas. Sin embargo, en roedores, los efectos de deficiencias enzimáticas similares, naturales o manipuladas, son mucho menos graves. un error innato donde no se producen ni NAA ni NAAG. En ambas condiciones humanas, existen profundas consecuencias negativas clínicamente observadas. Sin embargo, en roedores, los efectos de deficiencias enzimáticas similares, naturales o manipuladas, son mucho menos graves.