Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Expresión regulada de una variante de empalme de FANCL como modificador potencial de la actividad de reparación del ADN

St-Laurent Pedneault C, Plourde K, Bélanger S, Ouellette G, Bouffard F, Labrie Y y Durocher F

Quince proteínas de la anemia de Fanconi (FA) trabajan en conjunto para reparar los enlaces cruzados entre hebras (ICL) del ADN en respuesta al daño del ADN. Se ha demostrado una mutación monoalélica asociada con la predisposición al cáncer de mama para los genes FANCD1/BRCA2, FANCJ/BRIP1, FANCN/PALB2 y FANCO/RAD51C. La monoubiquitinación de FANCD2, que representa el evento clave de la vía de reparación FANC/BRCA, es catalizada por FANCL, que es la única proteína FA que se sabe que posee una actividad de ubiquitina ligasa. Hemos identificado y estudiado la expresión así como el impacto de una isoforma de empalme del gen FANCL (FANCLâ4) en los procesos de reparación del ADN así como su localización celular.

Se ha aislado una isoforma de empalme FANCL que muestra la omisión del exón 4 en pacientes con cáncer de mama no BRCA1/2 y se expresa en varias líneas celulares humanas. La traducción eficiente de la isoforma FANCLâ4 en una proteína funcional se ha demostrado utilizando las fracciones polirribosomales. Aunque los análisis in silico no revelaron ninguna implicación potencial de ninguna variación de secuencia, se ha demostrado que la expresión de esta isoforma está bajo el control de una variante genómica específica localizada 11 nucleótidos aguas arriba del exón 4. Los experimentos realizados en células deficientes en FANCL transfectadas con la isoforma FANCLâ4 demostró una supervivencia celular disminuida, bloqueo del ciclo celular G2/M y ausencia de monoubiquitinación de FANCD2. La proteína FANCLâ4 permanece localizada en el citoplasma de las células HEK293T transfectadas después del tratamiento con mitomicina C, a diferencia de la proteína FANCL que migra al núcleo en tales condiciones.

Una isoforma de corte y empalme de un gen FA dado puede afectar la gravedad de las manifestaciones clínicas cuando se produce en un fondo de mutación FA, como lo que se observa en pacientes con FA y cáncer de mama. La evaluación de la sensibilidad de esta isoforma FANCLâ4 a los agentes quimioterapéuticos comúnmente usados en el tratamiento del cáncer sería de interés en el contexto del manejo a largo plazo de las personas afectadas y sus familias.