Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Avances recientes y perspectivas futuras en la terapia génica lentiviral para la hemofilia A y B

Janka Matrai, Marinee K. L. Chuah y Thierry Vanden Driessche

La hemofilia A y B son enfermedades hereditarias raras e incurables debido a deficiencias en el factor VIII (FVIII) y el factor IX (FIX) de la coagulación, respectivamente. Estos defectos genéticos dan como resultado episodios de sangrado incontrolados potencialmente mortales. El tratamiento actual mediante la terapia de sustitución de proteínas no constituye una cura, por lo que la terapia génica es una alternativa atractiva. Los vectores lentivirales (LV) tienen muchas características distintivas que los hacen especialmente adecuados para la administración de genes FVIII o FIX. Esto incluye la falta de inmunidad preexistente específica del vector, su capacidad para transducir permanentemente células en división y no en división y su capacidad para acomodar fácilmente casetes de expresión de FIX y FVIII, en consonancia con su capacidad de empaquetamiento de 10 kb. Los LV se han utilizado para lograr niveles de expresión de factores de coagulación terapéuticos sostenidos y corrección hemostática en modelos de ratones hemofílicos preclínicos. El hígado ha sido el órgano diana de elección para la transducción LV directa in vivo de los genes FVIII o FIX, lo que da como resultado efectos terapéuticos sostenidos. No obstante, el desarrollo potencial de anticuerpos neutralizantes contra los factores de la coagulación después de la terapia génica ex vivo o in vivo con LV puede impedir la corrección fenotípica a largo plazo. Estos riesgos se pueden minimizar evitando la expresión ectópica en las células presentadoras de antígenos. Los LV son muy adecuados para administrar los genes del factor de coagulación en las células madre/progenitoras hematopoyéticas, lo que permite una expresión estable de FVIII o FIX tras la reconstitución hematopoyética. Además, se han logrado niveles terapéuticos de expresión de FVIII y FIX in vivo después del trasplante de células madre/progenitoras endoteliales y mesenquimatosas transducidas lentiviralmente. Los desafíos actuales se relacionan principalmente con la traducción de estos hallazgos a modelos animales preclínicos más grandes y, en última instancia, a pacientes que padecen hemofilia.