Laxminarayan Bhat
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) son dos enfermedades pulmonares progresivas, debilitantes y mortales . Ambas enfermedades son incompletas en las opciones de acción y no tienen ningún tratamiento. La hipertensión pulmonar, la inflamación y la remodelación estructural, todos con diversos grados de gravedad, son los factores fisiopatológicos subyacentes más comunes y significativos asociados con estas afecciones. Aunque la patogeniano se entiende claramente, se encuentran niveles elevados de citocinas inflamatorias, incluidos factores de crecimiento y mediadores vasoactivos endoteliales disfuncionales (p. ej., serotonina, 5-HT; endotelio, ET; óxido nítrico, NO; y prostaciclina, PGI2), en los pulmones de PAH y pacientes con FPI. La vía de señalización del receptor 5-HT parece jugar un papel central en la patobiología de ambas condiciones. RP5063, una nueva entidad química, es un potente modulador de la señalización de 5-HT que involucra específicamente a los receptores 5-HT2A/2B/7 dentro del pulmón. Las vías de transducción de señales que involucran estos receptores 5-HT median una fisiopatología subyacente significativa.(vasoconstricción e inflamación, fibrosis y proliferación vascular/alveolar) para PAH e IPF. RP5063 ha demostrado una prueba de concepto en modelos animales traslacionales que emulan IPF y PAH en humanos. La FDA de EE. UU. ha otorgado una designación de medicamento huérfano a RP5063 para el tratamiento de la HAP y la FPI, en la que está previsto que comiencen pronto los estudios clínicos de fase 2. Esta presentación revisará brevemente las terapias aprobadas y las necesidades médicas no satisfechas para PAH e IPF. Pasará a la comprensión actual de las vías de señalización del receptor 5-HT en la patobiología de estas dos enfermedades, y luego discutirá la farmacología y la eficacia preclínica de RP5063 para PAH e IPF. Terminará delineando la farmacocinética/ farmacodinamia clínicay perfiles de seguridad de este compuesto. Publicaciones Recientes. Bhatt L, Hawkinson J, Cantillon M, et al. (2017). RP5063, un novedoso modulador multimodal del receptor de serotonina, previene la hipertensión arterial pulmonar inducida por Signe 5416 en ratas. Farmacología Europea J, 810: 83-91. 2. Bhatt L, Hawkinson J, Canutillo M, et al. (2017). RP5063, un novedoso modulador multimodal del receptor de serotonina, previene la hipertensión arterial pulmonar inducida por monocrotalina en ratas. Farmacología Europea J, 810: 92-99. 3. Canutillo M, Ings R y Bhatt L. (2018) Un análisis de farmacocinética y farmacodinámica poblacional de los datos del estudio de fase 2 que evalúan RP5063 en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Revista Europea de Metabolismo de Fármacosy Farmacocinética, (00) 1-13. 4. Canutillo M, Ins R, Bhatt L. (2018). RP5063 Fase 1 Experiencia: Evaluación de la seguridad en voluntarios sanos normales y de la seguridad y farmacodinámica de dosis múltiples durante 10 días para pacientes esquizofrénicos estables. Ciencias clínicas y traslacionales, (00) 1-10. La síntesis de serotonina endotelial pulmonar a través de la triptófano hidroxilasa 1 (TPH1) aumenta en pacientes con PAH y la serotonina puede actuar de manera paracrina en las células del músculo liso arterial pulmonar subyacentes.El aumento de la síntesis de serotonina y/o la actividad de la serotonina en las arterias pulmonares se han implicado en la patobiología de la hipertensión arterial pulmonar. “Hipótesis de la serotonina de la hipertensión pulmonar” En las últimas décadas ha habido una acumulación de pruebas convincentes de que centrarse en la síntesis o la señalización de la serotonina puede ser un enfoque novedoso y prometedor para el desarrollo de nuevas terapias para la HAP. La observación de que había un aumento de la serotonina plasmática en algunos pacientes con HP primaria asociada con defectos en el almacenamiento de plaquetas. La serotonina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central y un autacoide en la periferia. Se sintetiza a partir de L-triptófano a través de la actividad de la triptófano hidroxilasa. El 10% restante lo absorben las plaquetas. La concentración de serotonina libre en la sangre es, por lo tanto, normalmente extremadamente baja. Patológicamente, la HAP se caracteriza porvasoconstricción de las pequeñas arterias pulmonares y proliferación en todas las capas de la pared del vaso, así como fibrosis e inflamación. Recientemente, se ha demostrado que esto lo facilitan las uniones comunicantes mioendoteliales. La transglutaminasa 2 (TG2) es una enzima multifuncional que entrecruza proteínas con monoaminas como la serotonina a través de una reacción de transglutamidación. La fibrosis inducida por serotonina también puede desempeñar un papel en la HAP. La serotonina puede activar los fibroblastos arteriales pulmonares y promover la fibrosis adventicia a través de la señalización predominante en el tejido medial arterial sistémico y se expresa en el PASM normal de las especies .como ratas y ratones, pero es el receptor 5-HT1B el que normalmente media las respuestas arteriales pulmonares a la serotonina en animales más grandes y la arteria pulmonar del hombre es que puede amplificar la acumulación de [3H] fosfatos de inositol provocada por un receptor acoplado a proteína Go y estos median la proliferación inducida por serotonina en estas células.