Emmanuelle Cécile Dufour
Muchos errores innatos del metabolismo (IEM) se deben a defectos en genes únicos que codifican enzimas metabólicas clave. En la mayoría de los casos, las manifestaciones clínicas de estos trastornos están impulsadas por la sobreabundancia de un metabolito o la escasez de un metabolito esencial. Aunque son raros, los trastornos IEM pueden tener consecuencias devastadoras para los pacientes y sus familias. Si bien algunas terapias de reemplazo de enzimas están disponibles comercialmente para algunos trastornos IEM, los beneficios clínicos de estos enfoques a menudo se ven superados por la aparición de hipersensibilidad y la rápida eliminación de enzimas. Por lo tanto, existe una gran necesidad de una actividad enzimática de reemplazo mejor tolerada y de acción más prolongada para aliviar la carga de los trastornos IEM. Los glóbulos rojos son el tipo de célula más abundante en el cuerpo humano y su biología se caracteriza por una larga vida útil y acceso a todos los tejidos y órganos. Gracias a sus propiedades de biocompatibilidad y protección, pueden servir como un biorreactor circulante cuando se cargan con enzimas. ERYTECH es líder en la terapéutica de glóbulos rojos. Su plataforma ERYCAPS permite la encapsulación, a escala industrial, de sustancias farmacológicas activas dentro de los glóbulos rojos mediante carga hipotónica, que se ha demostrado que mantiene todas las funcionalidades de los glóbulos rojos. ERYTECH ha demostrado que los RBC encapsulados de sustancias farmacológicas activas dentro de los glóbulos rojos usando carga hipotónica, que se ha demostrado que mantiene todas las funcionalidades de los glóbulos rojos. ERYTECH ha demostrado que los RBC encapsulados de sustancias farmacológicas activas dentro de los glóbulos rojos usando carga hipotónica, que se ha demostrado que mantiene todas las funcionalidades de los glóbulos rojos. ERYTECH ha demostrado que los RBC encapsuladosLas enzimas exhiben un rendimiento in vivo sustancialmente mejorado en comparación con las enzimas no encapsuladas, varias limitaciones, como el alto costo del tratamiento y varios efectos secundarios involuntarios, incluida la aparición de una respuesta inmunológica contra la enzima infundida y el desarrollo de hueso, cartílago, córnea y corazón siguen sin resolverse. Se han desarrollado diferentes métodos para superar el acceso limitado de las enzimas .en los sitios patológicos difíciles. Basado en el sistema de administración de enzimas lisosomales mediado por receptores, se ha demostrado que aumentar la presencia de residuos de M6P en la enzima recombinante o mejorar la expresión que requieren todas estas deficiencias también se puede usar para cruzar las barreras biológicas como BBB y sangre-ocular. -barrera (BOB). Por lo tanto, se están considerando como enfoques innovadores y efectivos para el tratamiento del trastorno cerebral el desarrollo de modalidades de diagnóstico y tratamiento más efectivas contra las LSD. En definitiva, maximizar la respuesta terapéutica con efectos secundarios no deseados mínimos podría lograrse mediante el desarrollo de sistemas de administración de enzimas específicos de resistencia a las enzimas .persistir. Las modalidades de ERT actualmente utilizadas no son completamente efectivas para todos los tipos de LSD. Prevemos que la terapia definitiva de LSD en el futuro se basará en la terapia génica y/o celular. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de Krabbe, se ha demostrado que la terapia génica AAVrh10 mejora las patologías del sistema nervioso central y periférico en modelos murinos y caninos de esta enfermedad. Estos problemas pueden limitar los resultados terapéuticos deseados de la mayoría de las enfermedades de almacenamiento de lisosomas, incluidas actividad enzimática extendida.
Se presentarán los resultados de dos programas iniciales que utilizan glóbulos rojos cargados de enzimas en modelos in vivo para la deficiencia de arginasa-1 y la homocistinuria clásica. Estos resultados prometedores combinados con ERYTECH??? La amplia experiencia clínica con la terapia de glóbulos rojos respalda la posibilidad de que las enzimas cargadas de glóbulos rojos puedan proporcionar una seguridad y eficacia superiores en comparación con los enfoques tradicionales de ERT para el tratamiento de los trastornos de IEM. Christian de Duve propuso por primera vez en 1964 reemplazar las enzimas defectuosas con una enzima humana recombinante en las enfermedades de almacenamiento de lisosomas (LSD) y restaurar la actividad enzimática.1 A pesar de las características terapéuticas de las ERT administradas sistémicamente contra las LSD, la biodistribución de las enzimas en sitios dificiles depatología Las LSD, como grupo heterogéneo de trastornos, están involucradas en diversos defectos genéticos. Los pacientes durante su primera infancia sufren síntomas clínicos multifacéticos que pueden afectar su sistema musculoesquelético, pulmón, corazón, hígado, bazo y ojos. Además, la mayoría de los pacientes con LSD tienen un sistema nervioso central de leve a grave. Las administraciones intravenosas (IV) de enzimas aprobadasen los LSD generalmente representan beneficios clínicos significativos, que incluyen una mejor capacidad para caminar, una mejor respiración y una mejor calidad de vida.7 Los LSD requieren un tratamiento continuo para obtener resultados clínicos óptimos. considerado como un punto esencial en el tratamiento de estas enfermedades. Pueden interactuar con el sitio activo de la enzima y/o ligandos involucrados en la unión a un receptor en las células diana.receptores de manosa-6-fosfato para la mayoría de los LSD, receptores de proteína de membrana integral de manosa y lisosoma 2 para la enfermedad de Gaucher que conducen al bloqueo de la captación celular y al direccionamiento de la enzima a los lisosomas A pesar de las ventajas financieras y regulatorias para el "medicamento huérfano" en los EE. Las industrias farmacéuticas han fijado el precio de los productos de terapia de LSD entre las modalidades de tratamiento más caras del mercado. Además, el principal impedimento para el desarrollo de enzimas como medicamentos para Este trabajo se presenta en parte en el 9º Congreso Mundial sobre Enfermedades Raras y Medicamentos Huérfanos de junio de 2019, celebrado en Berlín, Alemania, los LSD son los ensayos clínicos limitados.debido a la escasez de pacientes en la población. Además, en la mayoría de los casos, se recomienda encarecidamente realizar estudios preclínicos en modelos animales.