Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

La pequeña GTPasa Rab25 media la secreción del miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral 11b (osteoprotegerina) que protege el cáncer Células de los efectos de TRAIL

Cheng KW, Agarwal R, Mitra S y Mills GB

Antecedentes: la expresión de Rab25, que se encuentra en el amplicón 1q presente con alta frecuencia en muchos linajes de cáncer, promueve la supervivencia de las células cancerosas en múltiples condiciones de estrés. Si bien las proteínas Rab desempeñan funciones esenciales en todas las etapas del tráfico de vesículas, las funciones y cargas endógenas de Rab25 aún no se han dilucidado por completo. La osteoprotegerina (OPG) es una glicoproteína secretada que se une al ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), evitando así que active los receptores de muerte de la familia TNF. En el presente estudio, demostramos que Rab25 regula la OPG tanto a nivel de transcripción como de secreción. Métodos: El efecto de Rab25 sobre la expresión de OPG y su efecto sobre las células inducidas por TRAIL se examinaron tanto en células de ovario como de mama. La regulación de las vías de transducción de señales de la expresión de OPG se examinó en células utilizando enfoques farmacogenéticos. Resultados: la expresión de Rab25 a niveles similares a los de los tumores con amplificación de RAB25 aumentó la expresión y la secreción de ARNm de OPG de líneas celulares de cáncer de ovario y de mama, mientras que la regulación a la baja con ARNsi específico de Rab25 disminuyó la secreción de OPG y sensibilizó a las células a la muerte celular inducida por TRAIL. Críticamente, la OPG exógena imitó los efectos de Rab25 sobre la muerte celular, lo que respalda la afirmación de que la acumulación de OPG inducida por Rab25 protege a las células cancerosas de los efectos de TRAIL. Rab25 coopera con la señalización MAPK mediada por EGFR para aumentar la producción y liberación de TRAIL. Es importante destacar que el cebado de células con inhibidores de EGFR aumentó la sensibilidad a la muerte celular inducida por TRAIL independientemente del fondo Rab25. Conclusión: el aumento de la expresión de OPG inducido por Rab25 puede proporcionar una ventaja mecánica para el desarrollo y la progresión del cáncer.