Revista de Proteómica y Bioinformática
Acceso abierto

abstracto

Descripción bioquímica cuántica del receptor de dopamina D3 humano en complejo con el antagonista selectivo eticloprida

Geancarlo Zanatta, Ito L. Barroso-Neto, Victorio Bambini-Junior, Mellanie F. Dutra, Eveline M. Bezerra, Roner F. da Costa, Ewerton W. S. Caetano, Benildo S. Cavada, Valder N. Freire and Carmem Gottfried

En la búsqueda de mejorar el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, una de las estrategias propuestas ha sido el desarrollo de ligandos selectivos de subtipo dirigidos a los receptores de dopamina D2 y D3. Un avance esencial para este tipo de estrategia fue la reciente elucidación cristalográfica de la estructura del receptor D3 de dopamina humana en complejo con el antagonista eticloprida, que reveló características importantes del bolsillo de unión al ligando. Teniendo en cuenta estos datos, hemos realizado una investigación de bioquímica cuántica de la unión de eticloprida a D3 para comprender las implicaciones y la contribución individual de los residuos de aminoácidos en el bolsillo de unión. La contribución de los residuos se evaluó utilizando el método de fraccionamiento molecular con caperuzas conjugadas y las energías de unión calculadas en el marco de la teoría funcional de la densidad utilizando aproximaciones tanto de densidad local como de gradiente generalizado. Las simulaciones muestran que la energía de interacción total de la eticloprida unida a D3 se estabiliza solo para un radio de bolsa de al menos 8,0°. La energía de interacción fármaco-residuo estimada más fuerte se observó para Asp110 seguido, entre otros, por Phe345, Phe346, Ile183, Val107, Tyr373, Val189, Trp342, Cys114 y Val82 hidrógeno y enlaces de van der Waals, siendo este último un residuo repelente que fue no se considera importante en el análisis original de los datos cristalográficos. Nuestros resultados destacan los residuos de aminoácidos clave involucrados en la unión de los antipsicóticos a D3R y colaboran con un posible análisis adicional con respecto a la unión de diferentes antagonistas en miembros de la familia de receptores de dopamina.