Revista de desarrollo de fármacos
Acceso abierto

abstracto

Identificación preliminar de inhibidores de lactato deshidrogenasa para el desarrollo de fármacos contra el cáncer

Adegbite Emmanuel, Joseph O Sanya y Olujide O Olubiyi

En las células tumorales que experimentan una división celular rápida, se producen cantidades significativamente mayores de ácido láctico en una respiración anaeróbica a través del ciclo de Cori. Si bien esto produce una disminución del pH en el entorno local, la conversión hepática del lactato generado en glucosa genera una gran demanda de energía en el cuerpo, lo que debilita al paciente y provoca caquexia por cáncer. Así, en lugar de producir acetil CoA, las células tumorales en división sintetizan ácido láctico catalizado por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). La participación de la LDH en la iniciación y el metabolismo de los tumores implica principalmente un estado de glucólisis fermentativa catalizada por la forma A de la enzima que permite que las células tumorales conviertan la mayoría de sus reservas de glucosa en lactato, incluso en condiciones anaeróbicas, lo que invariablemente cambia la utilización de los metabolitos de la glucosa de producción de energía simple a una promoción activa del crecimiento celular acelerado y la replicación. Esto convierte a la LDH en un objetivo vital para el desarrollo de fármacos. Y en el presente trabajo se empleó una combinación de cribado virtual, exploración de bases de datos y análisis biofísico de las propiedades del sitio de unión para analizar la interacción de unos 30.000 compuestos con LDH. Usando un inhibidor de NADH sintético, como referencia, solo cuatro compuestos demostraron características de unión más fuertes que el inhibidor. Este cribado preliminar en silicio representa el esfuerzo fundamental en un proyecto de descubrimiento de fármacos contra el cáncer destinado a generar inhibidores específicos de LDH para su uso en tratamientos contra el cáncer.