Revista de Antivirales y Antirretrovirales
Acceso abierto

abstracto

Perfil preclínico y clínico del inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa del VIH-1 GS-9224 en comparación con su compuesto original GS-9160

Gregg S Jones, Rebecca Hluhanich, Lani M Wieman, Jim Zheng, Wayne Huan

En un esfuerzo por optimizar el perfil farmacocinético de GS-9160, un potente antiviral tricíclico (EC50=1.2 – 4 nM)
Inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa (IN) del VIH-1 (INSTI), varias sustituciones en el resto p-fluorobencilo de GS-9160
fueron explorados. Este esfuerzo condujo al descubrimiento de GS-9224, un análogo que contiene un 5-cloro-2,4-di-fluorobencil
mitad. GS-9224, al igual que su predecesor GS-9160, tiene una actividad antiviral potente (EC50=1.3 – 9 nM) y selectiva contra
VIH-1 y actúa como un inhibidor de integración de buena fe a través de la elevación de círculos de repetición terminal de 2 largos (2-LTR) y
disminución de uniones de integración en células infectadas por VIH-1, marcadores de integración viral fallida. Selecciones de resistencia viral
con GS-9224 produjo tres mutaciones dentro del dominio central catalítico de HIV-1 IN: G140S, L74M y Q148K.
Cuando se probó contra un panel de clones de VIH-1 diseñados para expresar mutaciones de resistencia a INSTI, el perfil de
GS-9224 fue comparable a GS-9160. GS-9224 muestra una mejor estabilidad de los microsomas hepáticos y una mejor absorción
potencial y una menor tasa de eflujo intestinal in vitro en comparación con GS-9160. Además, GS-9224 se mostró más alto
unión a proteínas plasmáticas de perros (~99 %) que GS-9160 (~93 %), lo que sugiere un posible aclaramiento restringido de proteínas.
Sin embargo, la estabilidad metabólica mejorada, el potencial de absorción y la unión a proteínas séricas de GS-9224 en comparación
a GS-9160 no se tradujo en un perfil farmacocinético clínico mejorado. Resultados de un estudio de dosis única en
los sujetos humanos sanos revelaron un aclaramiento sistémico rápido de GS-9224 con una vida media terminal de ~ 1 h, lo que resultó en
un perfil farmacocinético que no respaldaría la dosificación una vez al día en pacientes infectados por el VIH.