Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Ataxias de poliglutamina: de las características clínicas y moleculares a las estrategias terapéuticas actuales

Craig S McIntosh, May Thandar Aung-Htut, Sue Fletcher y Steve D Wilton

Las ataxias espinocerebelosas son un gran grupo de enfermedades heterogéneas que involucran degeneración neuronal selectiva y ataxia cerebelosa acompañada. Estas enfermedades se pueden dividir en grupos discretos de acuerdo con su causa genética molecular subyacente. Las más comunes son las ataxias poliglutamínicas, de las cuales hay seis; Ataxia espinocerebelosa tipo 1, 2, 3, 6, 7 y 17. Estas enfermedades se caracterizan por una secuencia repetida patológica de citosina, adenina y guanina (CAG), en la región codificante de proteínas de un gen determinado. Las características clínicas comunes incluyen falta de coordinación y ataxia de la marcha, dificultades para hablar y tragar, así como deterioro de las funciones motoras y de las manos. Las ataxias espinocerebelosas de poliglutamina son típicamente enfermedades de aparición tardía que son de naturaleza progresiva y que a menudo conducen a la muerte prematura, para las cuales actualmente no existe una cura conocida o una estrategia de tratamiento eficaz. Aunque causado por el mismo mecanismo molecular, el gen causante y la proteína asociada difieren para cada enfermedad. El mecanismo exacto por el cual se produce la patogenia de la enfermedad sigue siendo difícil de determinar. Sin embargo, las repeticiones variables (CAG)n son codones que pueden traducirse a un tracto de glutamina expandido, lo que lleva a cambios conformacionales en la proteína, lo que le otorga una ganancia tóxica de función. Varias vías patogénicas se han implicado en las enfermedades de ataxia espinocerebelosa poliglutamina, como la característica distintiva de las inclusiones nucleares neuronales, el mal plegamiento y la agregación de proteínas, así como la desregulación transcripcional. Estas vías son vías atractivas para posibles intervenciones terapéuticas, ya que existe la posibilidad de tratar más de una enfermedad. La investigación está en curso, y actualmente se están realizando varias terapias prometedoras en un intento de proporcionar alivio para esta devastadora clase de enfermedades.