Diseño de fármacos: acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Inhibidor de la proteasa histoaspártica (HAP) de Plasmodium falciparum: investigación de toxicidad y estudio de acoplamiento de derivados de 2-(2-benzoil-4-metilfenoxi)quinolina-3-carbaldehído

Aina S Oluwafemi, Adams A Luqman, Bello J Adebayo, Familoni B Oluwole*

Antecedentes: Las proteasas aspárticas poseen sitios catalíticos para la hidrólisis de enlaces peptídicos, lo que las convierte en potenciales dianas farmacológicas contra los parásitos de la malaria. La inhibición de la proteasa histoaspártica (HAP), los residuos de aspartato (Asp215) e histidina (His32) de P. falciparum alteran la fase de crecimiento y la capacidad de catalizar la degradación de la hemoglobina de los eritrocitos.

Objetivos: Sintetizar el compuesto 2-(2-benzoil-4-metilfenoxi)quinolina-3-carbaldehído, mediante protocolos de activación sp ² CH. Realizar un cribado in silico de cincuenta compuestos hipotéticos para determinar su toxicidad, farmacocinética, índice de bioactividad y afinidades de unión utilizando el servidor web Protox II, para realizar un cribado virtual de su toxicidad y cumplimiento de todas las reglas de similitud con fármacos. Realizar un estudio de acoplamiento molecular del acoplamiento de los ligandos y diez fármacos antimaláricos de referencia contra HAP.

Métodos: Se sintetizó 2-(2-benzoil-4-metilfenoxi) quinolina-3-carbaldehído. Se realizó un análisis in silico mediante el servidor web Protox II y un acoplamiento molecular de los ligandos y diez fármacos antimaláricos de referencia contra la HAP mediante predicciones ADME y PyRx 0.8 AutoDock Vina Wizard.

Resultados: Nueve compuestos principales no mostraron toxicidad para las células humanas. Los compuestos principales fueron en general altamente o moderadamente bioactivos para seis parámetros de puntuación de bioactividad. El compuesto A31 fue el mejor fármaco de referencia. Mientras que el compuesto A31 y la mefloquina no mostraron interacciones con Asp215 o His32 en los bolsillos de unión, el compuesto A5 mostró interacciones de apilamiento π-π. Hubo una interacción hidrofóbica significativa para sugerir un buen transporte de agua-lípido en la membrana celular dentro de la proteína Pf HAP, mientras que la exposición del núcleo de quinolina a una gran superficie de accesibilidad al solvente lo predispone a una conformación más abierta y una interacción de unión con los residuos diana del sitio reactivo.

Conclusión: Con base en otros parámetros de similitud farmacológica investigados, el compuesto A5, 2-(2-benzoil-4-metilfenoxi)-7-metilquinolina-3-carbaldehído, puede recomendarse como un posible candidato para el desarrollo de un nuevo fármaco antipalúdico en consonancia con el objetivo 3 de los ODS sobre salud y bienestar.