Jianzhou Meng, Qing He, Xiao Wang, Yan Guan, Yishuang Liu y Chunling Xiao
Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo descubrir nuevos productos químicos anti-Mycobacterium Tuberculosis (MTB) para tratar la MTB resistente a los medicamentos.
Método: se construyó un modelo de cribado fenotípico utilizando MTB H37Rv (ATCC27294) para buscar productos químicos antituberculosos. Se detectaron concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de los compuestos positivos para cepas de MTB sensibles y resistentes para confirmar las actividades antibacterianas. Las propiedades farmacocinéticas y metabólicas y la actividad anti-MTB intracorporal del prometedor compuesto se determinaron en ratones para evaluar la idoneidad del fármaco.
Resultados: HMPP, un derivado base de Schiff de acilhidrazona de estos compuestos, se obtuvo en base a este modelo. HMPP inhibió potentemente H37Rv (MIC, 0,72 μM) y una cepa de MTB resistente a múltiples fármacos (MIC, 45 μM). La mitad de las concentraciones inhibitorias máximas (IC50) para Vero y HepG2 fueron 457,06 μM y 720,86 μM, respectivamente. El valor de IC50 que inhibió la corriente de cola de los canales hERG fue muy superior a 30 μM. Basado en el experimento mini-Ames, HMPP no indujo un aumento de 3 veces en las mutaciones inversas. El factor de eliminación de HMPP fue de 7,75 l/h/kg, y la vida media (t1/2) fue de 0,37 h y de 1,82 h para la administración intravenosa (iv) y oral (po) en ratas Sprague-Dawley. Después de una hora de incubación en plasma murino, el HMPP se hidrolizó completamente en M1 y M2 en un 83,36 %. El HMPP redujo la carga de MTB en los pulmones de los ratones de 3,83 × 105 Unidades Formadoras de Colonias (UFC) a 3,32 × 103 UFC a una dosis de 100 mg/kg.
Conclusión: Estos resultados indican que HMPP es un agente antibacteriano prometedor para el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis.