Revista de Proteómica y Bioinformática
Acceso abierto

abstracto

Perfiles filogenéticos revelan determinantes estructurales y funcionales de la unión a lípidos

Yoojin Hong, Dimitra Chalkia, Kyung Dae Ko, Gaurav Bhardwaj, Gue Su Chang, Damian B. van Rossum y Randen L. Patterson

Uno de los mayores desafíos en la era genómica es una estructura/función de anotación para las grandes cantidades de información de secuencias ahora disponible. De hecho, la mayor parte de la base de datos de secuencias de proteínas carece de una notación completa, incluso cuando existe evidencia experimental. Además, dentro de los dominios proteicos estructuralmente resueltos y funcionalmente anotados, las funcionalidades adicionales contenidas en estos dominios no son evidentes. Para agregar más complicaciones, pequeños cambios en la secuencia de aminoácidos pueden conducir a cambios profundos tanto en la estructura como en la función, lo que subraya la necesidad de métodos rápidos y confiables para analizar este tipo de datos. Los perfiles filogenéticos proporcionan un método cuantitativo que puede relacionar las propiedades estructurales y funcionales de las proteínas, así como sus relaciones evolutivas. Usando todos los dominios Src-Homology-2 (SH2) resueltos estructuralmente, demostramos que las bases de conocimiento se pueden usar para crear perfiles filogenéticos de un solo aminoácido que anotan de manera confiable la unión a lípidos. De hecho, estas medidas aíslan la fosfotirosina conocida y los bolsillos hidrofóbicos como parte integral de la función de unión a lípidos. Además, determinamos que el dominio SH2 de las quinasas de la familia Tec se une a los lípidos con afinidad y especificidad variables. La simulación de mutaciones en la tirosina quinasa (BTK) de Bruton que causan la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) predice que estas mutaciones alteran la unión a los lípidos, lo que confirmamos experimentalmente. A la luz de estos resultados, proponemos que las mutaciones que causan XLA en el dominio SH3-SH2 de BTK alteran la unión a lípidos, lo que podría desempeñar un papel causal en el fenotipo X LA. En general, nuestro estudio sugiere que el número de proteínas de unión a lípidos se subestima drásticamente y, con un mayor desarrollo, los perfiles filogenéticos pueden proporcionar un método para aumentar rápidamente la anotación funcional de las secuencias de proteínas.