Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto

abstracto

Farmacocinética, metabolismo y excreción del FÁRMACO hipolipidémico: 16-dehidropregnenolona

Pratima Srivastava, Neha Mathur y Ashim Ghatak

Propósito: 16-dehidropregnenolona/DHP/CDRI-80/574, un nuevo agente hipolipidémico oralmente efectivo actualmente en ensayos clínicos avanzados . Este documento tiene como objetivo estudiar los perfiles de absorción, distribución, metabolismo y excreción para delinear las posibles causas detrás de la baja biodisponibilidad de CDRI-80/574 y también la estrategia para mejorar la misma. "
Métodos: Se realizaron estudios metabólicos, de excreción y farmacocinéticos en ratas Sprague-Dawley.
Resultados: CDRI-80/574 exhibió log D: 4.5, absorción-vida media de 18 min y -constante 0.04/min por modelo intestinal de circuito cerrado en ratas, fue estable en jugo gástrico y 30% de transporte/captación de glóbulos rojos. CDRI-80/574 se metaboliza rápidamente en fracciones microsomales hepáticas de rata; sin embargo, los tejidos extrahepáticos (pared intestinal y microvellosidades) mostraron un metabolismo menor. IC50 de CDRI-80/574 fue 2,22 nM, Km = 15,8 nM, Vmax = 0,46 nmoles/mg proteína/min, t1/2 fue 3 min en microsomas. CDRI-80/574 fue comparativamente más estable en hepatocitos humanos (t1/2= 8,7 min) que en ratas (t1/2= 4,6 min). El aminobenzotriazol, el ketoconazol, el diltiazem y el jugo de toronja inhibieron el metabolismo de CDRI-80/574, mientras que el fenobarbital indujo su metabolismo. Se sintetizó y caracterizó el metabolito epoxi de CDRI-80/574. Aproximadamente el 15 % de CDRI-80/574 y 4 metabolitos (hidrólisis/hidroxilación; m/z 317/319/321/330) se detectaron en las heces. CDRI–80/574 fue 7% biodisponible y la exposición aumentó (2 veces) por el jugo de toronja. Se predijo que el CLinvivo humano era de 2,7 l/h/kg (45,83 ml/min/kg) mediante escala alométrica.
Conclusión: CDRI-80/574 es el primer compuesto sintético hipolipidémico de la serie pregnane, por lo que es importante dilucidar la razón principal de su baja biodisponibilidad. El compuesto fue metabolizado rápidamente por CYP3A4. Además, los inhibidores de CYP3A4 pudieron aumentar la biodisponibilidad de CDRI-80/574.