Revista de Investigación y Desarrollo
Acceso abierto
ISSN: 2311-3278
ISSN: 2311-3278
Poupak Fallahi
Introducción
El cáncer de tiroides representa aproximadamente el 1% de todos los cánceres1 y es el tumor endocrinológico maligno más común. En las últimas décadas se ha demostrado un aumento de la incidencia de CT (de 10,3 por 100.000 personas en 2000 a 21,5 por 100.000 personas en 2012), especialmente para el carcinoma papilar, mientras que la mortalidad parece no cambiar.
La mayor incidencia de CT probablemente se debió a procedimientos de diagnóstico más sofisticados (ultrasonografía, aspiración con aguja fina, etc.), pero también se han implicado factores ambientales (exposición a la radiación, contaminantes, etc.). Además, en la última década han surgido nuevos factores de riesgo. Histológicamente, los CT incluyen los diferentes subtipos.
Vías moleculares en TC
En las últimas décadas, se han identificado varias vías moleculares involucradas en el desarrollo de TC.
Sarcoma de rata (RAS)
Los genes del sarcoma de rata codifican proteínas que activan las vías MAPK y PI3K.
RET (REorganizado durante la transfección)
RET es un protooncogén que codifica un receptor transmembrana de tirosina cinasa y se expresa en tejidos derivados de la cresta neural, incluidas las células C tiroideas , pero no en las células foliculares tiroideas normales.
Factor de crecimiento vascular endotelial
La familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluye VEGF AC y factor de crecimiento placentario (P1GF) y estimula la angiogénesis, la proliferación de células endoteliales, la migración, la supervivencia y la unión de la permeabilidad vascular a los receptores de VEGF: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR- 3.
Factor de crecimiento epidérmico
El factor de crecimiento epidérmico también es importante para la capacidad de crecimiento y metástasis del tumor y actúa uniéndose a EGFR, estimulando así la expresión de VEGF.
Terapia de carcinoma de tiroides
Carcinoma diferenciado de tiroides
El DTC se trató con cirugía, seguido de RAI en pacientes seleccionados y terapia con levotiroxina en todos los pacientes. En general, los pacientes con CDT tienen un buen pronóstico, con una tasa de supervivencia a 5 años del 97,8%, cuando se tratan adecuadamente. Sin embargo, el 5% de los pacientes tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico o enfermedad recurrente que no se puede tratar con cirugía y/o son resistentes a la RAI.
Carcinoma medular de tiroides
En general, el MTC es curable mediante cirugía en una etapa temprana, seguida de terapia posoperatoria con levotiroxina. No existe una terapia sistémica curativa para el CMT progresivo metastásico y localmente avanzado que no responda a la quimioterapia citotóxica convencional. Los TKI en realidad se recomiendan para los pacientes seleccionados con MTC agresivo recurrente o persistente.
Inhibidores de la tirosina quinasa
Los TKI pueden actuar bloqueando el sitio ATP de los receptores de tirosina quinasa y evitando la activación de la tirosina quinasa. Ya se utilizan varios TKI en el tratamiento de varios cánceres avanzados. Mientras que los TKI no actúan tan selectivamente en las vías específicas de un tumor, se han probado en diferentes tumores, incluidos DTC, MTC y ATC. Los TKI mejoran la supervivencia libre de progresión y las tasas de enfermedad estable en TC.
vandetanib:
Vandetanib es un TKI oral que se administra una vez al día y actúa bloqueando RET, VEGFR-2, VEGFR-3 y EGFR y, en menor medida, VEGFR-1. El efecto antitumoral más importante de vandetanib, in vivo, es un efecto “indirecto” sobre la angiogénesis, interfiriendo con la producción de factores de crecimiento angiogénicos inducida por EGFR. Se han realizado varios ensayos clínicos para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de vandetanib en pacientes con TC.
Ensayos de fase I Ensayos de fase II
Recientemente, se llevó a cabo un ensayo de Fase I/II para adolescentes y niños con MTC metastásico o localmente avanzado. En este ensayo, 16 pacientes fueron tratados con vandetanib 100 mg/m2/día, concluyendo que esta dosis es un tratamiento bien tolerado y altamente activo para adolescentes y niños con MTC localmente avanzado o metastásico, MEN2B.
Ensayos de fase III
Se realizó un ensayo de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ensayo ZETA) en 331 pacientes con MTC avanzado (5 % de todos los pacientes) o metastásico (95 %).
Seguridad y tolerabilidad
Los estudios clínicos demostraron que el tratamiento con vandetanib está asociado con varios EA pero tiene una tolerabilidad aceptable porque los EA son generalmente leves y manejables. Los eventos adversos más frecuentes en pacientes tratados con vandetanib son diarrea, erupción cutánea y foliculitis, náuseas, prolongación del intervalo QTc, hipertensión y fatiga, dolor de cabeza, disminución del apetito y acné.
Estudios combinados
Varios estudios han evaluado la eficacia de la acción sinérgica de diferentes fármacos antineoplásicos en estudios de combinación. Se ha demostrado que la terapia combinada con bortezomib e inhibidores de EGFR (gefitinib, vandetanib y cetuximab) indujo una inhibición sinérgica del crecimiento neoplásico. Aquí actualmente, el ensayo de Fase I/II no aleatorizado de la combinación de vandetanib más bortezomib está reclutando pacientes con tumores sólidos.
Otros estudios han evaluado la combinación de vandetanib e irinotecán. Los datos preclínicos mostraron que vandetanib tiene actividad antitumoral antiproliferativa in vitro, que actúa de manera dependiente de la secuencia con agentes quimioterapéuticos, como el irinotecán, en líneas celulares de cáncer de colon. Se realizó un estudio posterior en un modelo de xenoinjerto murino de cáncer de colon humano tratado con vandetanib en combinación con irinotecán que mostró un efecto sinérgico aditivo de estos fármacos. Otro estudio evaluará la respuesta a vandetanib, radioterapia e irinotecán de células tumorales colorrectales humanas LoVo, demostrando que vandetanib aumenta significativamente los efectos antineoplásicos del irinotecán y la radiación cuando se administran en combinación, lo que resulta en una reducción del crecimiento tumoral.
Conclusión:
Vandetanib está emergiendo como una opción potencialmente efectiva en el tratamiento del MTC avanzado. Además, vandetanib parece ser una opción terapéutica prometedora en pacientes con PTC desdiferenciado avanzado que no responde a las terapias tradicionales o RAI. El efecto más importante de vandetanib en el CMT agresivo es la prolongación de la SLP y la estabilización de la enfermedad, mientras que la supervivencia global no cambia. Se han observado efectos secundarios significativos con la terapia con vandetanib y los efectos secundarios graves pueden requerir la suspensión del medicamento. Actualmente se están realizando varios estudios para evaluar la eficacia y la tolerabilidad a largo plazo de vandetanib en el CMT y en el CPT desdiferenciado, porque la progresión puede ser lenta. La eficacia de vandetanib en pacientes con MTC en tratamientos a largo plazo podría superar la resistencia al fármaco que podría surgir de la activación de señales mitogénicas alternas. La eficacia del tratamiento podría mejorarse con la posibilidad de probar la sensibilidad del TC primariocélulas de cada sujeto a diferentes TKI. Se necesita más investigación para determinar la terapia dirigida ideal, basada en la caracterización molecular del tumor y de los factores del huésped, para obtener la mejor respuesta en términos de supervivencia y calidad de vida.
Nota: Este trabajo se presentó parcialmente en el 12.º Congreso Mundial sobre Ciencias Farmacéuticas e Innovaciones en la Industria Farmacéutica del 26 al 27 de febrero de 2018 en Londres, Reino Unido.