Revista de ciencia y terapia celular
Acceso abierto

abstracto

Nuevas estrategias en el tratamiento del mieloma múltiple: de los inhibidores del proteasoma a la inmunoterapia

James J. Driscoll, Jason Burris y Christina M. Annunziata

El proteasoma sirve como núcleo catalítico de la vía de degradación de la proteína ubiquitina (Ub) y se ha convertido en un objetivo intrigante en el desarrollo de fármacos y la terapia contra el cáncer. La inhibición farmacológica exitosa del proteasoma con la molécula pequeña bortezomib condujo a la aprobación regulatoria de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento del linfoma de células del manto y el mieloma múltiple (MM) y se ha extendido a un número cada vez mayor de ensayos clínicos para evaluar eficacia y seguridad en otras neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos. La inhibición del proteasoma da como resultado la acumulación de proteínas multiubiquitinadas, que normalmente se degradan a través de la vía Ub estrechamente regulada. La vía Ub-Proteasome es responsable de la degradación selectiva de muchas proteínas que regulan el ciclo celular y el crecimiento. La inhibición del proteasoma genera la acumulación de proteínas multiubiquitinadas que eventualmente conducen a la apoptosis, aunque el mecanismo exacto de la muerte celular no se conoce por completo. Una forma especializada del proteasoma, conocida como inmunoproteasoma, procesa proteínas intracelulares y virales para generar péptidos que luego se presentan en la superficie celular unidos como antígenos (Ags) unidos al receptor de moléculas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Es importante destacar que los inhibidores del inmunoproteasoma disminuyen el procesamiento y la generación de MHC de clase I Ags y alteran el reconocimiento de células tumorales por parte de los principales efectores celulares del sistema inmunitario. Por lo tanto, los inhibidores del proteasoma pueden emplearse como agentes terapéuticos para regular la producción de Ags específicos de tumores y para la eliminación selectiva de células tumorales mediante el reconocimiento por parte de linfocitos T citotóxicos (CTL), células asesinas naturales (NK) y células dendríticas (DC). Los inhibidores del proteasoma han sido validados como agentes citotóxicos efectivos y pueden tener un mayor potencial como nuevas estrategias inmunoterapéuticas.