Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
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abstracto

Nueva mutación de la línea germinal (Q1260X) en el gen APC causa poliposis adenomatosa familiar en una familia ucraniana

Luciana Russo, Rosa Anna Cifarelli, Beatrice Di Venere, Alessandro Sgambato, Marina Susi, Alberto Fragasso y Oronzo Scarciolla

El cáncer colorrectal (CCR) en los países desarrollados es la principal causa de muerte por cáncer. Puede tener un origen esporádico o hereditario. La Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) es un síndrome hereditario muy frecuente que predispone al Cáncer Colorrectal y se caracteriza por el desarrollo de numerosos pólipos precancerosos (de cientos a miles) en la segunda década de la vida.

La PAF clásica está causada por mutaciones de la línea germinal en el gen APC (Adenomatous Polyposis Coli), un gen supresor de tumores. A menudo, los resultados de la mutación genética son una proteína truncada que carece de dominios funcionales, por lo que pierde su función y promueve la tumorigénesis.

Un sujeto que presenta una variación germinal monoalélica en el gen APC hereda de forma dominante la predisposición a los pólipos, que se convertirán en CCR, mediante la aparición de una alteración somática en la copia salvaje del gen. Los análisis moleculares del gen APC confirman el diagnóstico en pacientes con PAF y permiten detectar la mutación patológica específica para cribar a los miembros no afectados de la misma familia, identificar sujetos presintomáticos de alto riesgo e insertarlos en protocolos de vigilancia endoscópica. Analizamos el estado mutacional de APC en una mujer ucraniana con antecedentes de CCR y proctocolectomía. Mediante la secuenciación directa de los exones codificantes del gen APC, encontramos una sustitución heterocigota c.3778 C>T que provoca la sustitución de una glutamina por un codón de parada, lo que da como resultado un truncamiento prematuro de la proteína APC (Q1260X). Esta mutación nunca había sido descrita antes y puede considerarse como una "mutación nueva". Ampliamos los análisis a los relacionados de 1er grado, comprobando que uno de los hijos del paciente era heterocigoto para la misma mutación y que a la evaluación endoscópica mostró un desarrollo temprano de cientos de pólipos. Este hallazgo confirmó nuestra especulación sobre el efecto patológico de Q1260X.