Revista de Toxicología Clínica
Acceso abierto

abstracto

Evaluación no clínica de la seguridad de un inhibidor de la quinasa del receptor I del factor de crecimiento transformante β en ratas Fischer 344 y perros beagle

Anja J Stauber, Kelly M Credille, Lewis L Truex, William J Ehlhardt y Jamie K Young

Resumen
Objetivo: El factor de crecimiento transformador β (TGF-β) regula diversas funciones celulares y juega un papel destacado en enfermedades como el cáncer, los trastornos autoinmunes y las enfermedades cardiovasculares. El monohidrato de LY2157299 (LY2157299) es un inhibidor potente y selectivo de TGF-β; receptor I quinasa que se encuentra en evaluación clínica para el tratamiento del cáncer avanzado.
Métodos: Este artículo caracteriza el perfil de toxicidad de LY2157299 en ratas Fischer 344 y perros beagle durante un máximo de seis meses de dosificación oral diaria. LY2157299 es bien tolerado en ratas y perros hasta por un mes de dosificación diaria en dosis de 150 y 20 mg/kg, respectivamente.
Resultados: En la rata, LY2157299 es bien tolerado después de tres meses de 2 semanas con/2 semanas sin un programa de dosificación intermitente de 50 mg/kg. La administración oral crónica (> 3 meses) da como resultado múltiples toxicidades en órganos diana que involucran los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, inmunológico, óseo/cartílago, reproductivo y renal.
Conclusión: Definir la dosis y el programa apropiados condujo a una mejor comprensión de cómo definir los márgenes de seguridad y, por lo tanto, permitir la investigación clínica de LY2157299 en pacientes con cáncer.