Bioquímica y Farmacología: Acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

La nicotina mejora la excitabilidad de las neuronas Gaba en el área tegmental ventral mediante la activación de los receptores nicotínicos alfa 7 en las terminales de glutamato

Devin H Taylor, Poromendro N Burman, Micah D Hansen, Rebecca S Wilcox, Brett R Larsen, Jennifer K Blanchard, Collin B Merrill, Jeffrey G Edwards, Sterling N Sudweeks, Jie Wu MD, Hugo R Arias y Scott C Steffensen

La dopamina (DA) del área tegmental ventral y las neuronas GABA expresan el receptor nicotínico de acetilcolina ( nAChR), cuya activación neta da como resultado una mejora de la liberación de DA en el núcleo accumbens (NAc). Este efecto disminuye después del tratamiento repetido con nicotina (NIC) a través de la desensibilización. Evaluamos los efectos de la NIC aguda en las neuronas GABA positivas para glutamato descarboxilasa (GAD67) en el VTA de ratones knockin (GAD-GFP) de proteína fluorescente verde (GFP) y determinamos la expresión de subunidades nAChR seleccionadas en neuronas VTA GABA. In vivo, la taquifilaxia se acumuló con la administración sistémica repetida, pero no local, de NIC. La aplicación microelectroforética de NIC y el agonista parcial α7 nAChR JN403 mejoró notablemente la tasa de activación de las neuronas VTA GABA. Esta activación fue suprimida por la administración intraperitoneal del antagonista α7 nAChR metillicaconitina (MLA, 1 mg/kg) o el antagonista del receptor de glutamato (GLU) NMDA APV (1 mg/kg), pero no por la administración no selectiva no antagonista competitivo mecamilamina (MEC, 1 mg/kg). En estudios de pinzamiento de parche en la preparación de cortes, el agonista α7 nAChR colina (1-10 mM), en presencia del antagonista colinérgico muscarínico atropina (50 µM), aumentó la frecuencia de sEPSC y mini-EPSC, pero no la amplitud. , que fue bloqueado por MLA (0,5 µM). JN403 (0.1-1 µM) mejoró los EPSC evocados, sin afectar las corrientes de membrana de las neuronas VTA GABA. En estudios de pinzamiento de parche en neuronas VTA GABA disociadas, la colina + atropina no logró inducir respuestas de corriente de células completas en la mayoría de las células analizadas. La RT-qPCR de una sola célula reveló que la mayoría de las neuronas GABA no expresaban α7 nAChR. Juntos, esto indica que NIC excita las neuronas VTA GABA a través de α7 nAChR ubicados en las terminales GLUérgicas.