Revista de Investigación y Desarrollo
Acceso abierto
ISSN: 2311-3278
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Shyam S Mohapatra
El virus sincitial respiratorio (RSV) es un patógeno importante que infecta a aproximadamente 64 millones de personas y causa ~200 000 muertes en todo el mundo cada año. A pesar de los avances en la biología del RSV, no existe un tratamiento o vacuna eficaz contra la infección por RSV. Actualmente, solo los bebés de alto riesgo reciben profilaxis basada en anticuerpos, que es costosa y moderadamente efectiva para reducir la hospitalización. Por lo tanto, un enfoque ampliamente aplicable, efectivo y económico para prevenir o tratar la bronquiolitis o neumonía por RSV sigue siendo una necesidad urgente no satisfecha. Hemos estado investigando enfoques nanomédicos contra la infección por RSV y hemos informado sobre una variedad de estrategias diferentes, incluido el genomavacuna y nanopartículas basadas en siRNA. Más recientemente, hemos desarrollado una nueva profilaxis y/o terapia contra la infección por RSV inspirada en los siguientes descubrimientos: Se desarrolló una plataforma de nanopartículas micelares de fosfolípidos (PMN), que cuando se administra por vía intranasal entrega la carga útil predominantemente al pulmón. Se identificó el péptido repetido (HR)2, que inhibe eficazmente la fusión de células RSV. iii) Se encontró que las células mesenquimatosas humanas eran altamente susceptibles al RSV. Este último ayudó a establecer un andamio 3D novedoso para la detección de fármacos anti-RSV, que consistió en crear un andamio de pulmón de ratón completamente desnudo (nMLS) mediante la descelularización y recelularización completas del nMLS con las células humanas deseadas.tales como incluir hMSC y células epiteliales y luego infectar las células en andamio con RSV con o sin fármacos. Se creó un modelo sólido de ratón inmunocomprometido combinando el tratamiento con ciclofosfamida con la infección por una cepa altamente mucogénica, RSV-L19F.
Como consecuencia, estos avances han llevado a la hipótesis de que un PMN dirigido a RSV (RTPMN), que conecta el péptido anti-fusión HR2D y los siENA codificados por plásmidos contra RSV-NS1, puede brindar una profilaxis y terapia anti-RSV segura, efectiva y económica. . Se predice que el logro de la formulación preclínica de profilácticos y terapéuticos anti-RSV basados en PMN allanará el camino para la investigación y la clínica impulsadas por la IND. Los fármacos que intervienen en la unión, fusión o replicación intracelular del virus pueden inhibir la infección. Los anticuerpos anti-RSV se entrometen en el ciclo de vida viral al unirse al virus libre(anticuerpo neutralizante), unión a la célula huésped (anticuerpos contra variedades de unión o proteína G unidas a la membrana y secretadas), virus-célula y fusión célula-célula (anti-RSV F Ab), nucleoproteína inhibidora (anti-RSV F Ab) o mediante la inhibición de la característica orgánica de la glicoproteína G de superficie secretada (anti-RSV G Ab). Dos organizaciones fundamentales del virus, RSV-A y RSV-B, son homólogas en un 67 % a nivel de necrótides y en un 53 % en la secuencia de aminoácidos de la proteína G.
El mecanismo de entrada del RSV a una célula no está completamente definido, pero se explica que la unión de la proteína de fusión (F) al receptor TLR4 y que la proteína G puede actuar como un agonista del receptor de fractalcina mediando la quimiotaxis de células inmunitarias. La proteína G ya no es necesaria para la entrada viral como virus recombinantes.Al carecer de la proteína G se mantienen infecciosos. La pared viral y las membranas celulares se fusionan, un impacto mediado por la proteína F después de que se unen y el complejo de nucleocápside ingresa al citoplasma. La proteína F se conserva en gran medida entre las tinciones (89 % de homología de aminoácidos y 79 % de nucleótidos) y el anticuerpo anti-F inducido con la ayuda de una importante infección por RSV tiene reacción cruzada entre los virus del grupo A y B. Los anticuerpos contra la proteína G se agrupan en gran medida e incluso se subagrupan específicamente. El hallazgo de más receptores para la unión y captación de RSV sería un avance importante.
Varias moléculas microscópicas pueden entrometerse con la forma de fusión y varios inhibidores de fusión (por ejemplo, fármacos de benzimidazol como BMS-433771 o TMC353121) están en desarrollo. En un nivel más alto, dentro de una célula, los pequeños ARN de interferencia (ARNsi) pueden atacar el ARN viral que ávida la síntesis de proteínas virales o moléculas que inhiben la función de enzimas clave que también pueden lidiar con la replicación y el encuentro de otros virus además del RSV. Un buen ejemplo es VX-497, un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), desarrollado originalmente y probado en ensayos clínicos.para el tratamiento del VHB pero con amplia actividad antiviral. También se ha demostrado que el RSV también podría causar una infección persistente. Se ha verificado la persistencia en cobayos, bovinos y ratones. La detección persistente de RSV durante todo el año en pacientes con EPOC está relacionada con la infección de las vías respiratorias y la disminución acelerada del FEV1. Aquellos con infecciones persistentes por RSV pueden, por lo tanto, beneficiarse de los medicamentos antivirales capaces de eliminar la persistencia y, por lo tanto, alterar la historia natural de la EPOC. Además, las tabletas en condiciones de eliminar las fuentes de brotes de RSV en el vecindario probablemente deseen contribuir a limitar la incidencia de RSV en niños pequeños.
Las muestras de lactantes infectados por RSV muestran proporciones elevadas de IL-4/IFNγ en lactantes durante la primera semana de bronquiolitis aguda en comparación con los niños que solo presentan síntomas de las vías respiratorias superiores. regular con respuestas inmunitarias inmoderadas tipo 2 y/o deficientes tipo 1 en la bronquiolitis por RSV. En ratones, la contaminación por RSV se asocia con un aumento en las células T gamma-delta que producen una variedad de citoquinas, y el agotamiento de estas células atenúa sustancialmente el trastorno [30]. En el hombre, se ha informado que la contaminación por RSV está relacionada con una producción reducida de IFN-gamma mediante el uso de células T gamma-delta, en comparación con un grupo de control infectado con rotavirus.
Los estudios de polimorfismos genéticos señalan que las respuestas innatas también pueden ser especialmente importantes para explicar la variante en la gravedad de la enfermedad por RSV. En ratones, los macrófagos juegan un papel clave en la respuesta temprana a la infección por RSV. En células humanas, se ha informado que regulan al alza la expresión de los receptores tipo Toll tres y cuatro, lo que en consecuencia promueve la sensibilidad a la endotoxina bacteriana y otros ligandos de TLR4. El hecho de que los polimorfismos comunes de TLR4 muestren una gran afiliación con la bronquiolitis por RSV, y que la expresión de TLR4 en las células de la sangre periférica aumente durante la bronquiolitis sugiere que este efecto también puede tener un significado patogénico generalizado.
La estrecha implicación de la respuesta inmunitaria del huésped en la patogenia de la enfermedad por RSV sugiere que puede ser viable regular la enfermedad con fármacos antiinflamatorios o inmunoinhibidores. Sin embargo, cualquier intento de restringir la respuesta inmune debería ir acompañado de un tratamiento con medicamentos antivirales especialmente buenos para prevenir el rebote de la replicación viral. A pesar de muchos ensayos de terapia con esteroides, no hay un beneficio claro. La inhibición de otras vías inflamatorias debe probarse tan pronto como se disponga de pruebas sólidas de píldoras antivirales.