Revista de glucómica y lipidómica
Acceso abierto

abstracto

Multiple 'omics'-Analysis Reveals the Role of Prostaglandin E2 in Hirschsprung�??s Disease

yankai xia

La etiología y la patogenia de la enfermedad de Hirschsprung (HSCR) siguen siendo en gran parte desconocidas. Aquí empleamos un análisis ómico múltiple para explorar la vía importante relacionada con el desarrollo de HSCR. Examinamos tejidos de colon de tres poblaciones independientes con un análisis combinado de metabolómica, transcriptómica y proteómica.para entender HSCR. Se usó un modelo de ratón para examinar la presentación clínica de HSCR inducida por PGE2. Las líneas celulares SH-SY5Y y SK-N-BE(2) se utilizaron para examinar la migración celular inhibida por PGE2 a través de EP2. El análisis integrado sugiere que el nivel de PGE2, la expresión de los genes que codifican su receptor (EP2) (PTGER2) y Los genes de la enzima de síntesis de PGE2 (PTGS1 y PTGES) aumentaron en los tejidos del colon HSCR, junto con una disminución de la síntesis de subproductos relacionados con la PGE2. En un estudio con animales, los ratones preñados tratados con PGE2 dieron a luz crías con falta de gangliocitos en el colon y la movilidad intestinal. En el estudio in vitro, confirmamos que, cuando se bloqueó EP2, se recuperó la migración de células neurales inhibida por PGE2. Nuestro estudio identificó una nueva vía que vincula la expresión de PTGS1 y PTGES, el nivel de PGE2, la expresión de PTGER2, y la migración de células neurales en HSCR, proporcionando una nueva vía para el futuro diagnóstico y prevención de HSCR. Primero realizamos un análisis exploratorio de los datos de expresión génica de una serie de enfermedades que implican un fuerte componente inflamatorio. La comparación de la expresión génica entre muestras enfermas y sanas revela la importancia de los miembros de familias de genes que codifican factores de señalización. A continuación, nos centramos en las familias de genes de señalización interesados ​​y en un subconjunto de enfermedades relacionadas con la inflamación con características multiómicas que incluyen tanto la expresión génica como la metilación del ADN. Presentamos un método multiómico basado en la filogenia para estudiar las relaciones entre las características multiómicas de las enfermedades relacionadas con la inflamación mediante la integración de la expresión génica, la metilación del ADN a través de la filogenia basada en secuencias de las familias de genes de señalización. Los modelos de adaptaciones entre la expresión génica y la metilación del ADN pueden deducirse de la relación evolutiva preestimada de una familia de genes. miembros del genfamiliacuyos niveles de expresión o metilación se desvían significativamente del modelo se consideran genes potenciales asociados a la enfermedad. Al aplicar la metodología a cuatro familias de genes (la familia de receptores de quimiocinas, la familia de receptores de TNF, la familia de genes TGF-β, la familia de genes IL-17) en nueve enfermedades relacionadas con la inflamación, identificamos genes asociados a enfermedades que muestran una desregulación significativa en la expresión génica. o la metilación del ADN en las enfermedades relacionadas con la inflamación, que proporciona pistas para las asociaciones funcionales entre las enfermedades. La inflamación es el intento del cuerpo de eliminar los efectos nocivos o irritantes, que es parte de la respuesta inmunitaria del cuerpo. La respuesta inflamatoria es fundamental para el reclutamiento y activación de linfocitos para responder a una infección y la posterior promoción decicatrización y reparación de heridas. La intensidad fuerte y la duración prolongada de la respuesta inflamatoria sin restricciones causarán las consecuencias de una inflamación no regulada, lo que podría dar lugar a muchas enfermedades y comorbilidades autoinmunes agudas y crónicas. El sistema inflamatorio es complejo debido a las comorbilidades, que incluyen depresión, inmuno-inflamatorio, estrés oxidativo, vías intestinales-cerebrales, etc. Por ejemplo, la inflamación y la microbiota intestinal alterada (disbiosis) podrían conducir a la carcinogénesis del cáncer colorrectal . La gravedad de las enfermedades inflamatorias está fuertemente correlacionada con altos niveles de citoquinas proinflamatorias. La evidencia científica ha demostrado que la microbiota intestinal juega un papel importante en la génesis de varias enfermedades inflamatorias como la artritis ,lupus eritematoso (LES), colitis inducida por patógenos, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Además, también se ha informado que la inflamación es una de las características que permiten el desarrollo de cáncer , como el cáncer de colon y el cáncer de mama. Se considera que la génesis de los cánceres está relacionada con las respuestas inflamatorias a los estímulos microbianos o del propio daño. Ambos brazos de la inmunidad, innata y adaptativa, juegan papeles importantes durante la tumorogénesis. Se ha atraído una atención creciente en la identificación de biomarcadores tempranospara las enfermedades inflamatorias mediante la exploración de los mecanismos moleculares asociados, ya que la génesis de las enfermedades inflamatorias suele llevar un largo período preclínico y la identificación de marcadores tempranos de la enfermedad podría proporcionar pistas valiosas para mejores terapias clínicas. Se informa que un conjunto de proteínas circulantes como las citoquinas inflamatoriasy los factores endocrinos (p. ej., TGF-β, TNF y quimiocinas), que forman una comunidad, están involucrados en la comunicación intercelular y de órganos, que son responsables de propagar la inflamación en el cuerpo. Los avances recientes en la biotecnología genómica de alto rendimiento, como los microarrays y la secuenciación de última generación, han producido varios datos ómicos, como el genoma, el epigenoma, el transcriptoma, el proteoma, etc. El rápido crecimiento de la cantidad de datos multiómicos brinda grandes oportunidades para comprender los mecanismos de sistemas biológicos complejos, como las enfermedades humanas , desde múltiples niveles moleculares. Por ejemplo, Zhang et al. predijo los genes impulsores asociados con diferentes subtipos de resultados clínicos de cáncer de ovariomediante la integración de la expresión génica de todo el genoma, la metilación del ADN, la expresión de microARN y los perfiles de alteración del número de copias. Cabezas-Wallscheid et al. realizó un análisis integral de datos de proteoma, transcriptoma y metiloma de ADN para identificar cambios coordinados en los niveles de proteína, ARN y ADN durante los primeros pasos de diferenciación de las células madre hematopoyéticas (HSC). Cantini et al. propuso un método de detección comunitaria de red multicapa para identificar módulos genéticos relacionados con el cáncer , que revela genes impulsores del cáncer , a través de la integración de la expresión génica, el interactoma de proteínas y la red de regulación del factor de transcripción. Chaudhary et al. introdujo un modelo de red neuronal para predecir la supervivencia en el hígadocáncer mediante la integración de datos multiómicos, incluida la expresión génica, el número de copias de ADN y los datos de expresión de miARN. Con el fin de explorar las asociaciones entre los factores de señalización y las enfermedades inflamatorias y los cánceres, proponemos una nueva metodología basada en la inferencia filogenética sobre datos multiómicos para identificar marcadores genéticos de enfermedades. Aprovechar al máximo la relación evolutiva preestimada de una familia de genescon información multiómica que incluye la expresión génica y la metilación del ADN, es capaz de identificar genes que presentan alteraciones significativas en la expresión o los niveles de metilación en enfermedades. Es necesario un enfoque multiómico, ya que integra información de todas las fuentes. La información filogenética es importante ya que algunos comportamientos genéticos pueden deberse a la inercia evolutiva. Las correlaciones filogenéticas entre la expresión génica y la metilación ayudan a identificar la relación entre enfermedades debida a perturbaciones del mismo gen o de miembros de la familia de genes estrechamente relacionados . Aplicando el método propuesto, realizamos un estudio comparativo de las firmas de moléculas de señalización en varias enfermedades relacionadas con la inflamación, que consiste en un análisis de dos pasos: en primer lugar, presentamos un estudio sistemático de genoma completofirmas moleculares,basado en la expresión génica, para varias enfermedades inflamatorias y cánceres. La mayoría de las firmas moleculares significativas están relacionadas con miembros de unas pocas familias de genes importantes. Luego, proponemos un enfoque multiómico de base filogenética y lo aplicamos a cuatro familias de genes relacionados con la señalización seleccionados del primer paso para estudiar los roles correlacionados o independientes de los genes como marcadores de enfermedades al integrar las secuencias, la expresión génica y los datos de metilación del ADN. de las familias de genes en enfermedades inflamatorias específicas. Hemos realizado un estudio comparativo para explorar la influencia de las familias de genes de señalización en varias enfermedades relacionadas con la inflamación. En primer lugar, analizamos la expresión génica en una colección de enfermedades inflamatorias, lo que destaca la importancia de las familias de genes involucradas en la señalización extracelular. En particular, hemos identificado cuatro familias significativamente asociadas con las enfermedades inflamatorias, que incluyen la familia de receptores de quimiocinas, la familia de receptores de TNF, la familia de TGF-β y la familia de IL-17. Luego, para comprender los roles de estas familias de genes en algunas enfermedades específicas relacionadas con la inflamación, proponemos un método multiómico de base filogenética para estudiar las correlaciones entre la expresión génica y la metilación del ADN de los miembros de cada gen.familia teniendo en cuenta sus relaciones evolutivas. Aplicando el método propuesto a cuatro familias de genes de señalización en nueve enfermedades relacionadas con la inflamación, identificamos una serie de genes asociados a enfermedades significativas cuya expresión o niveles de metilación en los pacientes se desvían significativamente de los modelos evolutivos estimados a partir de las muestras de control.