Revista de Proteómica y Bioinformática
Acceso abierto

abstracto

Base molecular de los efectos de la chaperona química de la N-octil-β-valienamina sobre la β-glucosidasa humana en condiciones de pH bajo/neutro

Hiroyuki Jo, Katsuyuki Yugi, Seiichiro Ogawa, Yoshiyuki Suzuki y Yasubumi Sakakibara

La terapia de chaperona química es una estrategia para restaurar las actividades de las hidrolasas lisosomales mutantes. Esta terapia involucra compuestos químicos que se unen a las enzimas disfuncionales. Se prevé que las chaperonas químicas para las hidrolasas lisosomales estabilicen el plegamiento de las enzimas diana al unirse a pH neutro y rescatar las actividades enzimáticas mediante la disociación en condiciones ácidas después del transporte al lisosoma. Sin embargo, la base molecular que describe el mecanismo de acción de las chaperonas químicas no ha sido suficientemente analizada. Aquí presentamos resultados derivados de simulaciones de dinámica molecular que muestran que la energía libre de unión entre la ?-glucosidasa humana y su acompañante químico conocido, N-octil-?-valienamina (NOV), es menor a pH 7 que a pH 5. Esta observación es consistente con la actividad hipotética de chaperonas químicas. Las condiciones de pH se representaron como diferencias en los estados de protonación de los residuos ionizables que se determinaron a partir de los valores de pKa predichos. El cambio de energía libre de unión se correlaciona negativamente con el número de enlaces de hidrógeno (enlaces H) formados entre GLU235, el catalizador ácido/base de la enzima, y el átomo de N de NOV. A pH 7, NOV se inserta más en el sitio activo que a pH 5. En consecuencia, esto proporciona un aumento en el número de enlaces H formados. Por lo tanto, concluimos que la disociación de NOV de la ?-glucosidasa a pH 5 ocurre debido a un aumento en el cambio de energía libre de unión causado por la protonación de varios residuos que disminuye el número de enlaces H formados entre NOV y la enzima.