Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Defectos de microtúbulos y neurodegeneración

Fiona J. Baird y Craig L. Bennett

Uno de los principales desafíos que enfrenta la supervivencia a largo plazo de las neuronas es su requisito para mantener un transporte axonal eficiente a largas distancias. En los humanos, como vertebrados grandes y longevos, la maquinaria que mantiene el transporte neuronal debe seguir siendo eficiente a pesar de la lenta acumulación de daño celular durante el envejecimiento. Las mutaciones en genes que codifican proteínas que funcionan en el sistema de transporte ocupan un lugar destacado en los trastornos neurológicos. Los genes que se sabe que causan tales trastornos y que muestran una herencia mendeliana tradicional se han identificado más fácilmente. Sin embargo, ha sido más difícil aislar los factores subyacentes a la genética compleja que contribuye a las formas idiopáticas más comunes de enfermedad neurodegenerativa. En el corazón del transporte neuronal se encuentra la red ferroviaria o el andamiaje proporcionado por los microtúbulos (MT) específicos de las neuronas. La importancia de la dinámica y la estabilidad de la MT se destaca por el papel fundamental que desempeña la proteína tau en la estabilización asociada a la MT frente a la disfunción observada en la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal y otras tauopatías. Otro ejemplo del requisito de una regulación estricta de la dinámica de la MT es la necesidad de mantener niveles equilibrados de modificación postraduccional de los elementos fundamentales de la MT, como la α-tubulina. Las tubulinas requieren una extensa poliglutamilación en su carboxilo terminal como parte de un nuevo mecanismo de modificación postraduccional para señalar el crecimiento de la MT frente a la desestabilización. Dramáticamente, la desactivación de un gen que codifica un miembro de la familia de la desglutamilación provoca una muerte celular extremadamente rápida de las células de Purkinje en el modelo de ratón atáxico, pcd. Esta revisión examinará una gama de condiciones neurodegenerativas donde la comprensión molecular actual apunta a defectos en la estabilidad de las MT y el transporte axonal para enfatizar el papel central de las MT en la supervivencia de las neuronas.