Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
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abstracto

Metabolitos en las pruebas de seguridad: cuestiones y enfoques para la evaluación de la seguridad de los metabolitos humanos en un fármaco que se metaboliza ampliamente

Patrizia Griffini, Alexander D. James, Andrew D. Roberts y Mario Pellegatti

En 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) modificó su estándar para evaluar la toxicidad de los metabolitos de los fármacos, definiendo los metabolitos de interés como aquellos que se detectan circulando a más del 10 % del nivel de exposición sistémica del compuesto original en estado estacionario. GSK1018921, un nuevo inhibidor del transportador 1 de glicina, se metabolizó extensamente en humanos, y el compuesto original representó el 12 % y el 1 % del material circulante relacionado con el fármaco después de una dosis única y repetida, respectivamente. Dado que el padre estaba presente en concentraciones relativas bajas, los quince metabolitos detectados en el plasma humano cumplieron con el criterio del 10 % de metabolitos en las pruebas de seguridad (MIST) y, por lo tanto, podrían requerir una cuantificación exhaustiva y una evaluación adicional. Al menos trece metabolitos justificaron la caracterización no clínica, ya que se observaron niveles significativamente mayores en humanos que en especies preclínicas o no se detectaron en animales. Sin embargo, la aplicación de estrategias alternativas a la guía MIST de la FDA de 2008, como las sugeridas por la literatura científica y por la revisión reciente de la guía M3 de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH, por sus siglas en inglés) que recomendaba brindar una cobertura de seguridad para metabolitos superior al 10 % del total relacionado con medicamentos. material, nos permitió centrarnos en un metabolito para una evaluación de seguridad adicional.