Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Terapia génica viral adenoasociada dirigida al hígado para la hemofilia

David M. Markusic y Roland W. Herzog

La hemofilia A y B son trastornos hemorrágicos monogénicos que resultan de la pérdida de los factores de coagulación funcionales VIII o IX, respectivamente. El tratamiento profiláctico requiere frecuentes inyecciones intravenosas de factor VIII (F.VIII) o factor IX (F.IX) exógeno, debido a la corta vida media de ambos factores. Los pacientes con hemofilia corren el riesgo de desarrollar anticuerpos neutralizantes contra F.VIII (~25-30 %) o F.IX (~2-4 %), lo que requiere el uso de costosos agentes de derivación y protocolos de inducción de inmunotolerancia. La transferencia de genes hepáticos mediada por vectores virales de F.VIII o F.IX ofrece un tratamiento alternativo para la hemofilia con puntos finales clínicos fácilmente definidos y sin necesidad de una regulación estricta de la expresión del factor de coagulación, ya que ambas proteínas circulan como zimógenos inactivos. Los vectores víricos adenoasociados (AAV) se derivan de un virus humano no patógeno que transduce eficazmente células que no se dividen, como los hepatocitos, y proporciona una expresión transgénica estable. La transferencia de genes hepáticos in vivo de los vectores AAV-F.VIII y -F.IX ha restaurado la hemostasia en murinos
y modelos de hemofilia canina a largo plazo, y también se ha demostrado que induce tolerancia inmunológica. En consecuencia, se realizaron dos ensayos clínicos de Fase I/II, basados en la transferencia del gen AAV-FIX hepático a pacientes con hemofilia B grave. El primer ensayo, que utilizó el serotipo 2, demostró una corrección transitoria, que estaba limitada por una respuesta inmunitaria celular contra el cápside viral. Sin embargo, se ha logrado una expresión terapéutica sostenida en un segundo ensayo, utilizando AAV8 para la expresión de un transgén F.IX con codones optimizados. La traducción de los estudios de transferencia de genes de F.VIII a la clínica puede requerir una optimización adicional de la transferencia de genes y el vector para expresar de manera efectiva el ADNc más grande de F.VIII.