Revista de glucómica y lipidómica
Acceso abierto
ISSN: 2153-0637
ISSN: 2153-0637
Shadab A Siddiqi
La secreción de lípidos en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) por parte del hígado juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis general de los lípidos en el cuerpo. Cualquier anomalía asociada a este proceso fisiológico puede dar lugar a trastornos metabólicos graves, como hiperlipidemia, esteatosis hepática, etc. El paso limitante de la velocidad de secreción de las VLDL del hígado es su transporte desde el retículo endoplásmico (ER) hasta el aparato de Golgi y representa un objetivo terapéutico potencial en el control de la secreción de VLDL. Hemos identificado una vesícula distinta derivada del RE, la vesícula de transporte de VLDL (VTV), que facilita la entrega dirigida de VLDL desde el RE al aparato de Golgi. Para descubrir los factores que regulan la biogénesis de estas vesículas, realizamos análisis proteómicos y bioquímicos detallados. Nuestros datos revelaron que dos pequeñas proteínas MR, cideB y SVIP, están presentes en VTV pero no en otras vesículas derivadas de ER. Nuestros datos morfológicos y de co-inmunoprecipitación revelaron que tanto cideB como SVIP interactúan específicamente con la proteína estructural VLDL, apolipoproteína B100. Para examinar las funciones de estas proteínas en la biogénesis de VTV, llevamos a cabo un ensayo de gemación de ER in vitro. Demostramos que el bloqueo o la eliminación de cideB y SVIP anula la secreción de VTV y VLDL de los hepatocitos. Concluimos que cideB y SVIP controlan la secreción de VLDL/lípidos del hígado mediante la regulación de la formación de VTV y su identificación es fundamental para el desarrollo de nuevos tratamientos para la dislipidemia. La salida de colesterol de las células cargadas de lípidos es un evento ateroprotector clave que contrarresta la captación de colesterol. El desequilibrio entre la salida y la captación de colesterol determina la prevención o el desarrollo de la aterosclerosis. Muchas proteínas y factores participan en el evento de salida de colesterol. Sin embargo, actualmente no existen modelos sistemáticos de transporte inverso de colesterol (RCT) que incluyan la mayoría de los factores y eventos relacionados con el RCT. Sobre la base de los hallazgos de investigaciones recientes de otros laboratorios y nuestros, proponemos un modelo novedoso de un centro y cuatro sistemas con transporte de acoplamiento y regulación de redes.
Este modelo representa una forma común de salida de colesterol; sin embargo, los sistemas en el modelo consisten en diferentes proteínas/factores en diferentes células. En esta revisión, evaluamos el nuevo modelo en células de músculo liso vascular (VSMC) y macrófagos, que son las células originales más importantes de las células espumosas. Este nuevo modelo consta de 1) un centro de transporte de caveolas, 2) un sistema de tráfico intracelular del complejo caveolina-1, 3) un sistema de transporte transmembrana del complejo ABC-A1, 4) un sistema de transporte transmembrana del complejo SR-B1 , y 5) un sistema de tráfico extracelular de HDL/Apo-A1. En resumen, el sistema caveolina-1 transporta el colesterol desde los compartimentos intracelulares hasta las caveolas. Posteriormente, los sistemas complejos ABC-A1 y SR-B1 transfieren el colesterol de las caveolas al HDL/Apo-A1 extracelular. Los cuatro sistemas están conectados por una red reguladora. Este modelo proporciona una forma simple y concisa de comprender el proceso dinámico de la aterosclerosis. Niveles plasmáticos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y apolipoproteína A-I (apoA -I) se correlacionan inversamente con el riesgo de enfermedad cardiovascular. Uno de los principales mecanismos ateroprotectores de HDL y apoA-I es su papel en el transporte inverso de colesterol, es decir, el transporte del exceso de colesterol desde las células espumosas hasta el hígado para su secreción. Los transportadores de casetes de unión a ATP ABCA1 y ABCG1 desempeñan un papel fundamental en este proceso al expulsar lípidos de las células espumosas a apoA-I y HDL, respectivamente. En el hígado, la actividad de ABCA1 es un paso limitante de la velocidad en la formación de HDL. En los macrófagos, ABCA1 y ABCG1 evitan la acumulación excesiva de lípidos y, por lo tanto, protegen las arterias del desarrollo de lesiones ateroscleróticas. Sin embargo, los mecanismos por los cuales ABCA1 y ABCG1 median en la eliminación de lípidos aún no están claros.