Revista internacional de minería de datos biomédicos
Acceso abierto
ISSN: 2090-4924
ISSN: 2090-4924
Ram Samudrala
Abstracto
Hemos desarrollado una etapa de Análisis Computacional de Nuevas Oportunidades de Medicamentos (CANDO) subvencionada por un Premio Pionero del Director del NIH de 2010 que investiga las marcas de conexión compuesto-proteoma para decidir la conducta del medicamento, a diferencia de las metodologías habituales de un solo objetivo. La etapa utiliza la similitud de las marcas de colaboración sobre todas las proteínas como demostración de una conducta práctica comparable y marcas no comparables (o áreas de marcas) como características de los síntomas fuera de lugar y antiobjetivo, deduciendo como resultado la homología de la conducta compuesta/tranquilizadora en un nivel proteómico. Hemos creado una red de conexiones anticipadas entre 3,733 mezclas ingeribles por humanos, incluidos medicamentos aprobados por la FDAy suplementos × 48,278 proteínas que utilizan nuestra sección progresiva de química y bioinformática basada en la convención de elementos (de más de mil millones de cooperaciones esperadas en total). Aplicamos nuestra forma de posicionamiento y correlación de firmas de proteoma compuesto para tratar los signos de 2030 con un compuesto confirmado y obtuvimos correcciones de referencia del 12-25 % para 1439 signos con más de un compuesto aprobado. Estamos aprobando tentativamente pronósticos de "alto valor" in vitro, in vivo y por investigaciones clínicas para más de cuarenta síntomas que incluyen caries dental, dengue, tuberculosis, enfermedad ovárica, colangiocarinomas, entre muchos otros. 58/163 (36%) espera que más de doce investigaciones en diez signos muestren una acción equivalente o mejor a los tratamientos existentes o la restricción micromolar a nivel celular y se completen como nuevos tratamientos reutilizables. Nuestra metodología es relevante para cualquier compuesto más allá de los afirmados por la FDA y, además, incorporar puede considerar rápidamente transformaciones en las estructuras de proteínas para potenciar la personalización según el genotipo, prediciendo otro período de descubrimiento de medicamentos más rápido, más seguro, mejor y más económico.
La reutilización de medicamentos es un dispositivo importante para luchar contra la relajación de la divulgación útil novedosa. La etapa de Análisis Computacional de Nuevas Oportunidades de Medicamentos (CANDO) realiza una reutilización rápida de signos/enfermedades de 2030 utilizando 3733 medicamentos/mezclas para prever colaboraciones con 46,784 proteínas y relacionarlas mediante marcas de conexión proteómica. La exactitud se determina al observar las similitudes de conexión de los medicamentos afirmados para síntomas similares. Realizamos un excelente análisis de subconjuntos separando la biblioteca de proteínas completa en subconjuntos más pequeños y luego recombinando los subconjuntos de mejor rendimiento en superconjuntos más grandes. Se observa una mejora de hasta un 14 % en la precisión después de comparar los superconjuntos, lo que representa una disminución de 100 a 1000 superposiciones en la cantidad de proteínas consideradas en comparación con la biblioteca completa.La investigación descubrió que las bibliotecas involucraban proteínas con cooperaciones de ligandos más uniformemente variadas que son importantes para representar el comportamiento de los compuestos. El uso de una de estas bibliotecas para producir medicamentos prometedores putativos contra la fiebre de la selva, la tuberculosis y el carcinoma de células gigantes genera más medicamentos que podrían aprobarse en la escritura biomédica en comparación con el uso de los propuestos por la biblioteca completa de proteínas. Nuestro trabajo explica el trabajo de subconjuntos de proteínas específicos y las cooperaciones de ligandos relacionados que desempeñan un papel en la reutilización de tranquilizantes, con recomendaciones para la estructura de la sedación y formas de IA para mejorar la etapa de CANDO.
Introducción
Los sistemas regulares en la divulgación de datos incorporan una farmacología avanzada y una estructura de medicamentos sensata. En el primero, se examina una biblioteca de mezclas, regularmente de forma exhaustiva, para detectar ciertos impactos fenotípicos in vitro. En el último mencionado, las mezclas se comparan para todos los efectos con un objetivo natural predeterminado, y luego se miden los aciertos de alta certeza para un ajuste ideal. En los dos casos, los aciertos adquiridos se examinan para verificar su idoneidad in vivo y continúan con los preliminares clínicos para la posible aprobación de la FDA si son fructíferos en cada etapa. Este procedimiento iterativo puede costar miles de millones de dólares y hasta 15 años para cada medicamento. Estas metodologías no piensan en la indiscriminación de las drogas afirmadascuando se trata de signos/dolencias dentro de los marcos vivos (confirmado por las reacciones presentes para todos los tratamientos con partículas pequeñas), condenando a numerosos tratamientos novedosos a fracasar. Dado que la segunda razón principal para la supuesta disminución de la medicación son las respuestas antagónicas [9], existe una utilidad increíble en la búsqueda de nuevos usos para los medicamentos afirmados de manera efectiva, lo que se conoce oficialmente como reutilización o reposicionamiento de medicamentos.
Hemos desarrollado la etapa de Análisis Computacional de Oportunidades de Nuevos Medicamentos (CANDO) para abordar estos desafíos de divulgación de medicamentos. Un principio central de CANDO es que los medicamentos se comunican con varias proteínas y vías para corregir los estados de enfermedad, y esta naturaleza lasciva se utiliza indebidamente para relacionar los medicamentosdependiendo de sus marcas proteómicas. Estas marcas se deciden comúnmente por medio de recreaciones de acoplamiento subatómicas virtuales que se aplican para anticipar colaboraciones compuesto-proteína en una escala proteómica. Utilizando una base de datos de respaldos/afiliaciones de signos de medicamentos conocidos, podemos reconocer la posibilidad de reutilización de medicamentos putativos para un signo específico dependiendo de la similitud de sus marcas de conexión proteómica con cualquier otro medicamento afirmado para (o relacionado con) ese signo. Cuando un signo específico no tiene ningún tranquilizante recomendado, La biblioteca de mezclas de uso humano presente en CANDO se compara con las estructuras terciarias de todas las proteínas aplicables y manejables obtenidas por difracción de rayos X o la visualización de homología de un proteoma orgánico específico para recomendar nuevos medicamentos que se expanden oficialmente a las proteínas que causan la enfermedad y limitan torcidamente. impactos Los solicitantes de medicamentos putativos de alta certeza producidos por CANDO utilizando las dos metodologías han sido aprobados preclínicamente tentativamente para una variedad de síntomas, que incluyen dengue, caries dental, diabetes, hepatitis B, herpes, lupus, enfermedad intestinal y tuberculosis, con 58/163 arriba -y-comers que producen un movimiento terapéutico equivalente o preferido sobre los medicamentos estándar.
Discusión
La convención de división y clasificación se planeó inicialmente para encontrar un subconjunto de proteínas que se comparara al menos con el conjunto completo. La mejora de la ejecución de la evaluación comparativa es una señal de empoderamiento para unirse a la IA en la etapa CANDO más adelante, y descubrir cómo la ponderación y la relación cada vez más complejas de las proteínas se suman para calmar la precisión de la reutilización, lo cual es difícil de hacer con cálculos simples de RMSD. Las bibliotecas de proteínas estimadas más pequeñas producidas como un aspecto importante de esta investigación, que se refieren a una reducción de tamaño de 100 a 1000 pliegues, serán cada vez más útiles para la IA. Destacar la disminución a través de metodologías distintas de PCA, por ejemplo, codificadores automáticos basados en sistemas neuronales, dará una diferenciación significativa a nuestra técnica propuesta.
La prueba de la biblioteca de compuestos autónomos mostró que los conjuntos de proteínas mejoradas dependientes de una biblioteca específica podían describir de manera restaurativa una totalmente extraordinaria, lo que demuestra que estos superconjuntos son generalizables. Al final del día, si se agrega otro medicamento/compuesto a la biblioteca de medicamentos putativos de CANDO, es probable que estos superconjuntos de tamaño reducido describan su comportamiento en cualquier caso, al igual que el uso de todas las proteínas disponibles. A pesar de fomentar la IA, nuestros descubrimientos sugieren un tiempo increíblemente reducido para producir nuevos vectores de asociación proteómica, lo que es especialmente significativo si el programa/convención de decisión para crear cooperaciones es computacionalmente costoso. Cualquier reutilización de los recién llegados recomendados a partir de la utilización de los superconjuntos es normal, lo que es más importante desde el punto de vista clínico,
Conclusión
Hemos desarrollado una tubería integrada que permite la elucidación de las proteínas y sus características, que son importantes para la evaluación comparativa en la plataforma CANDO y, por lo tanto, importantes para la reutilización y el diseño de fármacos. Pudimos reproducir el rendimiento de la biblioteca completa de estructuras de proteínas CANDO con órdenes de magnitud menos proteínas, lo que permitió una generación de candidatos más rápida al evaluar nuevas bibliotecas de fármacos putativos o cualquier otro cambio en la plataforma. Descubrimos que las proteínas moderadamente promiscuas, en términos de las estructuras de los ligandos con los que se prevé que interactúen, son importantes para describir cómo funcionan los fármacos.se comportan en sistemas biológicos, una afirmación validada por la evidencia de la literatura que respalda a los candidatos a fármacos putativos generados por una biblioteca compuesta por un subconjunto de estas proteínas para el tratamiento de la malaria, la tuberculosis y el carcinoma de células grandes. Las implicaciones para el diseño de fármacos son que apreciar la naturaleza multiobjetivo de las terapias de moléculas pequeñas y optimizar sus interacciones con el rango de objetivos macromoleculares a los que están expuestos en sus entornos durante su absorción, dispersión, metabolismo y excreción puede ser más fructífero que el tratamiento racional tradicional. diseño de fármacos utilizando dianas únicas.