Reumatología: Investigación actual
Acceso abierto

abstracto

Efectos inhibitorios del bloqueador dual del receptor de endotelina bosentan en fibroblastos pulmonares activados por trombina aislados de pacientes con esclerodermia

Galina S Bogatkevich, Tanjina Akter, Anna Ludwicka-Bradley y Richard M Silver

Antecedentes: La endotelina-1 y la trombina se elevan durante la lesión y reparación esclerodermia y otras enfermedades pulmonares intersticiales, y cada una juega un papel importante en la remodelación del epitelio, los vasos sanguíneos y el tejido conectivo. Ambos factores promueven la diferenciación de miofibroblastos pulmonares, el sello distintivo de la fibrosis pulmonar. Este estudio se llevó a cabo para investigar si el bosentán, el inhibidor dual, específico y competitivo de la endotelina, interfiere con la señalización de la trombina en los fibroblastos pulmonares de la esclerodermia.

Métodos: La secreción de endotelina-1 se midió mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas. La proliferación de fibroblastos pulmonares se estudió mediante ensayos de síntesis de ADN y proliferación celular rápida. La expresión de actina de músculo liso α (α-SMA) se analizó en transferencias Western. La actividad contráctil de los fibroblastos pulmonares se midió mediante un ensayo de contracción en gel de colágeno. La migración de fibroblastos pulmonares se estudió mediante la cicatrización de heridas “scratch” ensayo.

Resultados: Demostramos que la trombina induce significativamente la expresión de endotelina-1 en fibroblastos de pulmón humano. Bosentan reduce significativamente la contracción de α-SMA y del gel de colágeno de los fibroblastos pulmonares humanos estimulados por la trombina, lo que sugiere que la diferenciación de los fibroblastos al fenotipo miofibroblasto inducida por la trombina está regulada, al menos en parte, por la endotelina-1. Bosentan disminuye la migración inducida por trombina de fibroblastos pulmonares normales y de esclerodermia e inhibe el aumento innato de la migración de fibroblastos pulmonares de esclerodermia, lo que sugiere que la endotelina endógena puede ser en parte responsable de la migración mejorada de fibroblastos pulmonares en la fibrosis pulmonar. También informamos que el bosentán inhibe la incorporación de timidina inducida por trombina y disminuye la proliferación de fibroblastos pulmonares.

Conclusiones: Los efectos fibrogénicos de la trombina en los fibroblastos pulmonares de la esclerodermia están mediados en parte por la endotelina-1. El bloqueador dual del receptor de endotelina bosentan restringe los efectos profibróticos de la endotelina-1 endógena e inducida por trombina en los fibroblastos pulmonares de la esclerodermia.