Revista de Toxicología Clínica
Acceso abierto

abstracto

Inhibición de la epóxido hidrolasa soluble como un enfoque novedoso para dosis altas Hipotensión inducida por diazepam

Arzu Ulu, Bora Inceoglu, Jun Yang, Vikrant Singh, Stephen Vito, Heike Wulff y Bruce D Hammock

Contexto: La hipotensión es uno de los efectos secundarios limitantes de la dosis de las benzodiazepinas (BZD), en particular del diazepam (DZP), que todavía se usa ampliamente en la clínica. Actualmente, solo existe un antídoto aprobado por la FDA para la sobredosis de BZD y se necesitan enfoques novedosos para mejorar el manejo de la sobredosis, la dependencia y la abstinencia de DZP. Objetivo: aquí, planteamos la hipótesis de que el aumento de los mediadores de lípidos bioactivos denominados ácidos grasos epoxi (EpFA) prevendrá la hipotensión, como se demostró anteriormente en un modelo murino de hipotensión inducida por LPS. Por lo tanto, primero caracterizamos el perfil dependiente del tiempo y la dosis de la hipotensión inducida por DZP en ratones, y luego investigamos la reversión del efecto hipotensor al inhibir la epóxido hidrolasa soluble (sEH), una enzima que regula los niveles de EpFA. Materiales y métodos: después del registro de la PA sistólica de referencia con manguitos en la cola, a los ratones se les administró un inhibidor de sEH (TPPU) antes de controlar la DZP y la PA. Se cuantificaron los niveles en sangre y cerebro de DZP y TPPU para examinar la distribución y el metabolismo. Los niveles de EpFA en plasma se cuantificaron para determinar el compromiso del objetivo TPPU. Resultados: En este modelo murino, la DZP indujo una hipotensión dependiente de la dosis que fue más grave que el midazolam. El perfil temporal fue consistente con la farmacocinética/farmacodinamia informada de DZP. El tratamiento con TPPU revirtió la hipotensión resultante de altas dosis de DZP y disminuyó los metabolitos de sEH de los EpFA en el plasma, lo que demuestra el compromiso del objetivo. Discusión y conclusión: En general, estos hallazgos demuestran la similitud de un modelo murino de hipotensión inducida por DZP con las observaciones clínicas en humanos. Además, demostramos que la estabilización de EpFA mediante la inhibición de sEH es un enfoque novedoso para superar la hipotensión inducida por DZP y este efecto beneficioso puede mejorarse con una dieta omega tres que probablemente actúe a través de los metabolitos epóxido de los ácidos grasos.