Revista de Hematología y Enfermedades Tromboembólicas
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abstracto

Influencia de la impronta de un cromosoma X y del polimorfismo 677C>T de la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en la actividad del FVIII

Birgit Horvath, Raute Sunder-Plassmann, Cihan Ay, Sylvia Reitter-Pfoertner, Sylvia Kepa, Christoph Male, Ingrid Pabinger y Christine Mannhalter

Antecedentes: En las mujeres, un cromosoma X es silenciado transcripcionalmente por metilación de sitios CpG en cada célula durante la embriogénesis temprana. Los grupos metilo necesarios para la metilación del ADN son proporcionados por la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Un polimorfismo en la enzima (677C>T, rs1801133) afecta las concentraciones de MTHFR y posiblemente también la metilación de los genes del cromosoma X. Actualmente se desconoce si la inactivación del cromosoma X (XCI) por metilación está asociada con el genotipo MTHFR 677C>T. Tampoco está claro si la impronta influye posteriormente en la actividad del factor VIII en las mujeres portadoras.

Métodos: Determinamos el XCI en 61 mujeres portadoras de hemofilia A y 174 mujeres control mediante el análisis del locus del receptor de andrógenos humanos. El genotipado de MTHFR 677C>T se realizó mediante PCR mutagénicamente separada, el FVIII:C se probó mediante ensayos de coagulación de una etapa.

Resultados: La ligera desviación de XCI (X1:X2<1:3) no se asoció con la actividad de FVIII:C en portadores y controles de hemofilia A. Por el contrario, el XCI fuertemente sesgado, que se observó en 10 mujeres portadoras, se asoció con los niveles de actividad de FVIII:C. Si el cromosoma X que portaba el gen F8 mutado estaba metilado, los niveles de FVIII:C eran más altos. Por el contrario, los niveles de FVIII:C eran más bajos si se imprimía el cromosoma X con el gen F8 intacto. Encontramos una asociación significativa del genotipo 677TT MTHFR con FVIII bajo en mujeres portadoras. El genotipo MTHFR no se asoció con FVIII:C en las hembras de control.

Conclusión: La impronta altamente sesgada del cromosoma X influyó en los niveles de FVIII:C en portadores de hemofilia A. Encontramos una asociación significativa de MTHFR 677TT con FVIII:C bajo en portadores de hemofilia A. Sorprendentemente, el genotipo MTHFR 677TT no se asoció significativamente con la inactivación del cromosoma X. Para dilucidar los mecanismos subyacentes serán necesarios más estudios.