Hanieh Entezari
Introducción: La alteración del metabolismo de los fármacos es muy probable en la diabetes mellitus. Este estudio evaluó los cambios en la actividad enzimática de CYP450 2C19 en hígado usando omeprazol como sonda en el modelo animal de diabetes tipo II, antes y después de la administración de metformina .y canela. En estas reacciones, el sustrato se encuentra con oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación y varias otras reacciones. Aunque los citocromos P450 (CYP) se dividen en 18 familias y 57 subfamilias, los CYP más importantes y con mayor contribución en el metabolismo xenobiótico son CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2, respectivamente. Mientras tanto, CYP2C19 está involucrado en el metabolismo de al menos el 10% de los medicamentos presentes en la clínica, incluidos los antidepresivos, los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los anticoagulantes, los anticonvulsivos, los antipalúdicos y los ansiolíticos.
Los niveles cambiantes de las enzimas del citocromo P450 pueden afectar considerablemente la farmacocinética de los medicamentos y la respuesta clínica. Esto sería más importante en medicamentos con un índice terapéutico estrecho o profármacos que requieren sistemas de metabolización para su activación. El polimorfismo genético es una de las características más críticas de CYP2C19. Esta enzima muestra mayormente una actividad deficiente en el 3-5% de la población caucásica y en el 15-20% de la población asiática. Además, la expresión de la mayoría de los genes de la familia CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4 podría ser inducida o inhibida por múltiples factores ambientales. Algunos estudios han informado que ciertas enfermedades, agudas o crónicas, pueden afectar los niveles de las enzimas del citocromo P450.alterando la expresión génica a través de la estimulación de la respuesta inflamatoria. Una amplia gama de enfermedades, incluidos los cánceres, las infecciones microbianas, la artritis reumatoide, los traumatismos craneales y algunas enfermedades cardiovasculares pueden estimular respuestas inflamatorias en el cuerpo. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico grave que puede disminuir la calidad de vida, si no se trata adecuadamente.
Teniendo en cuenta la naturaleza de la diabetes y varios trastornos vasculares (microvasculares y macrovasculares) y no vasculares, es muy probable que se produzcan cambios en la absorción, distribución y metabolismo de los fármacos . Varios estudios han investigado el contenido de enzimas microsomales hepáticas en pacientes diabéticos en comparación con controles sanos (15, 16). Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los estudios se han centrado simplemente en el contenido de proteínas y la expresión de ARNm, así como en las variaciones en la proporción metabólica de antipirina como sonda para la actividad de CYP450. Considerando la alta prevalencia de diabetes junto con el uso de varios medicamentos además de las drogasasociado. Además, la canela se usa generalmente como medicina tradicional en muchos países para reducir los niveles de glucosa en sangre en los pacientes diabéticos. Aunque estudios recientes han demostrado sus efectos antiinflamatorios e hipoglucemiantes y sus efectos para mejorar el síndrome metabólico, rara vez se han tenido en cuenta sus efectos potenciales sobre otros procesos comunes en el cuerpo, como la expresión de transportadores y enzimas. Sin embargo, muchos pacientes no revelan el uso de suplementos herbales a su médico. Se espera que esta sea una de las principales razones del fracaso de las respuestas terapéuticas. Con base en lo anterior, en este estudio se consideró un modelo animal de diabetes para investigar el efecto de la diabetes y el impacto potencial de la canela en la actividad de CYP2C19. Dado que la diabetes inducida por estreptozotocina (STZ) se usó ampliamente en estudios farmacocinéticos, se eligió el mismo enfoque en este estudio. Por otro lado, la perfusión hepática se ha utilizado ampliamente en estudios farmacológicos y toxicológicos en los últimos años. En este método, el hígado se diferencia de otros órganos al preservar la estructura, la función y el sistema vascular. La penetración se produce fisiológicamente a través delcélulas , así como las vías enzimáticas para que los mecanismos de metabolismo y excreción se conserven de forma natural.
Método: 28 ratas Wistar macho divididas aleatoriamente en 7 grupos. 7 días después de la inducción del tipo de diabetes, los grupos de prueba recibieron diariamente metformina, canela y metformina más canela durante 14 días. En el día 21, las ratas se sometieron a perfusión hepática con tampón de Krebs-Henselit que contenía omeprazol como sonda CYP2C19. Las muestras de perfundido se analizan mediante HPLC-UV para evaluar la actividad de CYP2C19.
Resultado: La proporción metabólica promedio de omeprazol cambió de 0,091 ± 0,005 en el grupo de control a 0,054 ± 0,005 en el grupo de diabéticos no tratados (valor p = 0,003). Este promedio se incrementó desmesuradamente a 0,218±0,036 en el grupo tratado con metformina. Curiosamente, la administración de canela con metformina en ratas diabéticas hizo que la actividad enzimática volviera (0,085±0,002) a los niveles observados (0,091±0,005) en el grupo control (valor p=0,26).
Conclusión: Los resultados del estudio mostraron que a pesar de la supresión de la actividad de la enzima CYP2C19 en ratas diabéticas tipo 2, la administración de metformina puede aumentar severamente la actividad de la enzima. Sorprendentemente, el uso simultáneo de canela y metformina puede modular la función de CYP2C19 al nivel observado en el grupo de control y hacerlo más predecible para tratar la diabetes mellitus y el destino de otros medicamentos que se metabolizan por esta enzima.